Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Regulación alostérica

Regulación alostérica de una enzima En los campos de la bioquímica y la farmacología, un regulador alostérico (o modulador alostérico ) es una sustancia que se une a un sitio de...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

Regulación alostérica de una enzima

En los campos de la bioquímica y la farmacología, un regulador alostérico (o modulador alostérico ) es una sustancia que se une a un sitio de una enzima o receptor distinto del sitio activo , lo que produce un cambio conformacional que altera la actividad de la proteína, ya sea potenciando o inhibiendo su función. Por el contrario, las sustancias que se unen directamente al sitio activo de una enzima o al sitio de unión del ligando endógeno de un receptor se denominan reguladores o moduladores ortostéricos .

El sitio al que se une el efector se denomina sitio alostérico o sitio regulador . Los sitios alostéricos permiten que los efectores se unan a la proteína, lo que a menudo resulta en un cambio conformacional y/o un cambio en la dinámica de la proteína . [ 1 ] [ 2 ] Los efectores que potencian la actividad de la proteína se denominan activadores alostéricos , mientras que aquellos que la disminuyen se denominan inhibidores alostéricos .

Las regulaciones alostéricas son un ejemplo natural de bucles de control, como la retroalimentación de productos posteriores o la anticipación de sustratos anteriores. La alostería de largo alcance es especialmente importante en la señalización celular . [ 3 ] La regulación alostérica también es particularmente importante en la capacidad de la célula para ajustar la actividad enzimática .

El término alostería proviene del griego antiguo allos ( ἄλλος ), «otro», y stereos ( στερεός ), «sólido (objeto)». Esto hace referencia al hecho de que el sitio regulador de una proteína alostérica es físicamente distinto de su sitio activo. La alostería contrasta con la presentación del sustrato , que no requiere un cambio conformacional para la activación de una enzima. El término ortosterismo proviene del griego antiguo orthós ( ὀρθός ), que significa «recto», «vertical», «correcto» o «correcto».

Inhibidores ortostáticos frente a inhibidores alostéricos

Ortostérico

  1. Sitio de unión: Los inhibidores ortostéricos se unen directamente al sitio activo de la enzima, donde normalmente se une el sustrato.
  2. Mecanismo de acción: Al ocupar el sitio activo, estos inhibidores impiden la unión del sustrato, bloqueando así directamente la actividad catalítica de la enzima.
  3. Inhibición competitiva: La mayoría de los inhibidores ortostéricos compiten con el sustrato por el sitio activo, lo que significa que su eficacia puede reducirse si aumenta la concentración del sustrato.

Alostérico

  1. Sitio de unión: Los inhibidores alostéricos se unen a un sitio de la enzima que es distinto y separado del sitio activo, conocido como sitio alostérico.
  2. Mecanismo de acción: La unión al sitio alostérico induce un cambio conformacional en la enzima que puede reducir la afinidad del sitio activo por el sustrato o alterar su actividad catalítica. Esta interferencia indirecta puede inhibir la función de la enzima incluso en presencia del sustrato.
  3. Inhibición no competitiva: Los inhibidores alostéricos suelen presentar una inhibición no competitiva, lo que significa que su efecto inhibidor no depende de la concentración del sustrato.

Modelos

A – Sitio activo B – Sitio alostérico C – Sustrato D – Inhibidor E – Enzima Este es un diagrama de la regulación alostérica de una enzima.

Muchos efectos alostéricos pueden explicarse mediante el modelo MWC concertado propuesto por Monod , Wyman y Changeux , [ 4 ] o mediante el modelo secuencial (también conocido como modelo KNF) descrito por Koshland , Nemethy y Filmer. [ 5 ] Ambos postulan que las subunidades proteicas existen en una de dos conformaciones , tensa (T) o relajada (R), y que las subunidades relajadas se unen al sustrato con mayor facilidad que las que se encuentran en estado tenso. Los dos modelos difieren principalmente en sus supuestos sobre la interacción de las subunidades y la preexistencia de ambos estados. Para proteínas cuyas subunidades existen en más de dos conformaciones , se puede utilizar el modelo de paisaje alostérico descrito por Cuendet, Weinstein y LeVine, [ 6 ] . La regulación alostérica puede verse facilitada por la evolución de cambios conformacionales a gran escala y de baja energía, lo que permite la interacción alostérica de largo alcance entre sitios de unión distantes. [ 7 ]

Modelo concertado

El modelo concertado de alostería, también conocido como modelo de simetría o modelo MWC , postula que las subunidades enzimáticas están conectadas de tal manera que un cambio conformacional en una subunidad se transmite necesariamente a todas las demás. Por lo tanto, todas las subunidades deben existir en la misma conformación. El modelo sostiene además que, en ausencia de cualquier ligando (sustrato o de otro tipo), el equilibrio favorece uno de los estados conformacionales, T o R. El equilibrio puede desplazarse hacia el estado R o T mediante la unión de un ligando (el efector alostérico o ligando) a un sitio diferente del sitio activo.

Modelo secuencial

El modelo secuencial de regulación alostérica sostiene que las subunidades no están conectadas de tal manera que un cambio conformacional en una induzca un cambio similar en las demás. Por lo tanto, no todas las subunidades enzimáticas requieren la misma conformación. Además, el modelo secuencial dicta que las moléculas de un sustrato se unen mediante un protocolo de ajuste inducido . Si bien dicho ajuste inducido convierte una subunidad del estado tenso al estado relajado, no propaga el cambio conformacional a las subunidades adyacentes. En cambio, la unión del sustrato a una subunidad solo altera ligeramente la estructura de otras subunidades, de modo que sus sitios de unión son más receptivos al sustrato. En resumen:

  • Las subunidades no tienen por qué existir en la misma conformación.
  • Las moléculas del sustrato se unen mediante un protocolo de ajuste inducido.
  • Los cambios conformacionales no se propagan a todas las subunidades.

Modelo de morfeína

El modelo de morfeína de regulación alostérica es un modelo concertado disociativo. [ 8 ]

Una morfeína es una estructura homo-oligomérica que puede existir como un conjunto de ensamblajes cuaternarios alternativos, fisiológicamente significativos y funcionalmente diferentes. Las transiciones entre los ensamblajes alternativos de morfeína implican la disociación del oligómero, un cambio conformacional en el estado disociado y el reensamblaje a un oligómero diferente. El paso de desensamblaje del oligómero necesario diferencia el modelo de morfeína para la regulación alostérica de los modelos clásicos MWC y KNF.

La porfobilinógeno sintasa (PBGS) es el prototipo de morfeína.

Modelos de conjunto

Los modelos de conjunto de regulación alostérica enumeran el conjunto estadístico de un sistema alostérico como una función de su función de energía potencial , y luego relacionan mediciones estadísticas específicas de alostería con términos de energía específicos en la función de energía (como un puente salino intermolecular entre dos dominios). [ 9 ] Los modelos de conjunto como el modelo alostérico de conjunto [ 10 ] y el modelo de Ising alostérico [ 11 ] asumen que cada dominio del sistema puede adoptar dos estados similares al modelo MWC. El modelo de paisaje de alostería introducido por Cuendet, Weinstein y LeVine [ 6 ] permite que los dominios tengan cualquier número de estados y la contribución de una interacción molecular específica a un acoplamiento alostérico dado puede estimarse utilizando un conjunto riguroso de reglas. Las simulaciones de dinámica molecular pueden usarse para estimar el conjunto estadístico de un sistema para que pueda analizarse con el modelo de paisaje de alostería.

Modulación alostérica

La modulación alostérica se utiliza para alterar la actividad de moléculas y enzimas en bioquímica y farmacología. En comparación, un fármaco típico se une al sitio activo de una enzima, impidiendo así la unión de un sustrato y provocando una disminución de su actividad. La modulación alostérica se produce cuando un efector se une a un sitio alostérico (también conocido como sitio regulador) de una enzima y altera su actividad. Los moduladores alostéricos están diseñados para encajar en el sitio alostérico y provocar un cambio conformacional en la enzima, en particular en la forma del sitio activo, lo que a su vez modifica su actividad. A diferencia de los fármacos típicos, los moduladores no son inhibidores competitivos . Pueden ser positivos (activadores), aumentando la actividad enzimática, o negativos (inhibidores), disminuyéndola. El uso de la modulación alostérica permite controlar los efectos de actividades enzimáticas específicas; por consiguiente, los moduladores alostéricos son muy eficaces en farmacología. [ 12 ] En un sistema biológico, la modulación alostérica puede ser difícil de distinguir de la modulación por presentación de sustrato .

Modelo de detección de energía

Un ejemplo de este modelo se observa en la enzima piruvato quinasa de Mycobacterium tuberculosis , una bacteria perfectamente adaptada para vivir en los macrófagos humanos. Los sitios de la enzima sirven como comunicación entre diferentes sustratos, específicamente entre AMP y G6P . Estos sitios también funcionan como un mecanismo de detección del desempeño de la enzima. [ 13 ]

Modulación positiva

La modulación alostérica positiva (también conocida como activación alostérica ) ocurre cuando la unión de un ligando aumenta la afinidad de otros sitios de unión. Un ejemplo es la unión de moléculas de oxígeno a la hemoglobina , donde el oxígeno es tanto el ligando fisiológico como el modulador (o efector). En este caso, el sitio alostérico, u "otro", es el sitio de unión equivalente de otra subunidad proteica . La unión del oxígeno a una subunidad induce un cambio conformacional en dicha subunidad que interactúa con los sitios de unión restantes para aumentar su afinidad por el oxígeno. Este tipo de modulación alostérica también se conoce como alostería homotrópica o cooperatividad, ya que describe la interacción alostérica entre sitios equivalentes en una proteína oligomérica. Otro ejemplo de activación alostérica se observa en la 5'-nucleotidasa II (cN-II) específica de IMP-GMP citosólica, donde la afinidad por el sustrato GMP aumenta tras la unión de GTP en la interfaz del dímero. Dado que los dos sitios no son equivalentes, este tipo de cooperatividad es heterotrópica.

Modulación negativa

La modulación alostérica negativa (también conocida como inhibición alostérica ) se produce cuando la unión de un ligando disminuye la afinidad de un ligando por otros sitios de unión. Por ejemplo, cuando el 2,3-BPG se une a un sitio alostérico de la hemoglobina, la afinidad por el oxígeno de todas las subunidades disminuye.

Los inhibidores directos de la trombina constituyen un excelente ejemplo de modulación alostérica negativa. Se han descubierto inhibidores alostéricos de la trombina que podrían utilizarse como anticoagulantes.

Otro ejemplo es la estricnina , un veneno convulsivo que actúa como inhibidor alostérico del receptor de glicina . La glicina es un importante neurotransmisor inhibidor postsináptico en la médula espinal y el tronco encefálico de los mamíferos . La estricnina actúa en un sitio de unión diferente del receptor de glicina de forma alostérica; es decir, su unión disminuye la afinidad del receptor por la glicina. Por lo tanto, la estricnina inhibe la acción de un neurotransmisor inhibidor, lo que provoca convulsiones.

Otro ejemplo de modulación alostérica negativa se observa entre el ATP y la enzima fosfofructocinasa dentro del circuito de retroalimentación negativa que regula la glucólisis . La fosfofructocinasa (generalmente conocida como PFK ) es una enzima que cataliza el tercer paso de la glucólisis: la fosforilación de la fructosa-6-fosfato a fructosa-1,6-bisfosfato . La PFK puede ser inhibida alostéricamente por altos niveles de ATP dentro de la célula. Cuando los niveles de ATP son altos, el ATP se une a un sitio alostérico de la fosfofructocinasa , lo que provoca un cambio en la forma tridimensional de la enzima. Este cambio reduce su afinidad por el sustrato ( fructosa-6-fosfato y ATP ) en el sitio activo, y la enzima se considera inactiva. Esto hace que la glucólisis se detenga cuando los niveles de ATP son altos, conservando así la glucosa del cuerpo y manteniendo niveles equilibrados de ATP celular. De esta forma, el ATP actúa como un modulador alostérico negativo para la PFK, a pesar de que también es un sustrato de la enzima.

Tipos

Homotrópico

Un modulador alostérico homotrópico es un sustrato para su proteína diana , así como una molécula reguladora de la actividad de la proteína. Típicamente, es un activador de la proteína. [ 14 ] Por ejemplo, el O₂ y el CO son moduladores alostéricos homotrópicos de la hemoglobina. De igual modo, en la 5' nucleotidasa específica de IMP/GMP, la unión de una molécula de GMP a una sola subunidad de la enzima tetramérica conduce a una mayor afinidad por el GMP por parte de las subunidades subsiguientes, como lo revelan las gráficas sigmoideas de sustrato frente a velocidad. [ 14 ]

Heterotrópico

Un modulador alostérico heterotrópico es una molécula reguladora que no es el sustrato de la enzima. Puede ser un activador o un inhibidor de la enzima. Por ejemplo, H + , CO2 y 2,3 -bisfosfoglicerato son moduladores alostéricos heterotrópicos de la hemoglobina. [ 15 ] Nuevamente, en la 5' nucleotidasa específica de IMP/GMP, la unión de la molécula de GTP en la interfaz del dímero en la enzima tetramérica conduce a una mayor afinidad por el sustrato GMP en el sitio activo, lo que indica una activación alostérica heterotrópica de tipo K. [ 14 ]

Como se ha destacado ampliamente anteriormente, algunas proteínas alostéricas pueden ser reguladas tanto por sus sustratos como por otras moléculas. Dichas proteínas son capaces de interacciones tanto homotrópicas como heterotrópicas. [ 14 ]

activadores esenciales

Algunos activadores alostéricos se denominan activadores "esenciales" u "obligatorios", en el sentido de que, en su ausencia, la actividad de su enzima diana es muy baja o insignificante, como ocurre, por ejemplo, con la actividad del N-acetilglutamato sobre la carbamoilfosfato sintetasa I. [ 16 ] [ 17 ]

Alostería no regulatoria

Un sitio alostérico no regulador es cualquier componente no regulador de una enzima (o proteína) que no sea un aminoácido. Por ejemplo, muchas enzimas requieren la unión de sodio para su correcto funcionamiento. Sin embargo, el sodio no actúa necesariamente como una subunidad reguladora; siempre está presente y no se conocen procesos biológicos que permitan añadir o eliminar sodio para regular la actividad enzimática. La alostería no reguladora podría comprender otros iones además del sodio (calcio, magnesio, zinc), así como otras sustancias químicas y posiblemente vitaminas.

Farmacología

La modulación alostérica de un receptor se produce por la unión de moduladores alostéricos a un sitio diferente (un " sitio regulador ") al del ligando endógeno (un " sitio activo "), lo que potencia o inhibe los efectos de este último. En circunstancias normales, actúa provocando un cambio conformacional en la molécula del receptor, lo que resulta en una modificación de la afinidad de unión del ligando. De esta forma, un ligando alostérico modula la activación del receptor por su ligando ortostérico primario , y puede considerarse como un regulador de intensidad en un circuito eléctrico, ajustando la respuesta.

Por ejemplo, el receptor GABA A tiene dos sitios activos a los que se une el neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico (GABA), pero también tiene sitios de unión reguladores para benzodiazepinas y anestésicos generales . Cada uno de estos sitios reguladores puede producir una modulación alostérica positiva, potenciando la actividad del GABA. El diazepam es un modulador alostérico positivo en el sitio regulador de las benzodiazepinas, y su antídoto, el flumazenil, es un antagonista del receptor .

Entre los ejemplos más recientes de fármacos que modulan alostéricamente sus dianas se incluyen el cinacalcet , que imita al calcio, y el maraviroc, un tratamiento contra el VIH .

Sitios alostéricos como dianas farmacológicas

Las proteínas alostéricas están implicadas y son fundamentales en muchas enfermedades, [ 18 ] [ 19 ] y los sitios alostéricos pueden representar una nueva diana farmacológica . Existen varias ventajas en el uso de moduladores alostéricos como agentes terapéuticos preferidos sobre los ligandos ortostéricos clásicos. Por ejemplo, los sitios de unión alostéricos de los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) no han enfrentado la misma presión evolutiva que los sitios ortostéricos para acomodar un ligando endógeno, por lo que son más diversos. [ 20 ] Por lo tanto, se puede obtener una mayor selectividad de GPCR al dirigirse a los sitios alostéricos. [ 20 ] Esto es particularmente útil para los GPCR donde la terapia ortostérica selectiva ha sido difícil debido a la conservación de la secuencia del sitio ortostérico en los subtipos de receptores. [ 21 ] Además, estos moduladores tienen un potencial reducido de efectos tóxicos, ya que los moduladores con cooperatividad limitada tendrán un nivel máximo en su efecto, independientemente de la dosis administrada. [ 20 ] Otro tipo de selectividad farmacológica que es única de los moduladores alostéricos se basa en la cooperatividad. Un modulador alostérico puede mostrar cooperatividad neutra con un ligando ortostérico en todos los subtipos de un receptor dado excepto el subtipo de interés, lo que se denomina "selectividad absoluta de subtipo". [ 21 ] Si un modulador alostérico no posee una eficacia apreciable, puede proporcionar otra poderosa ventaja terapéutica sobre los ligandos ortostéricos, a saber, la capacidad de ajustar selectivamente las respuestas tisulares hacia arriba o hacia abajo solo cuando el agonista endógeno está presente. [ 21 ] Los sitios de unión de moléculas pequeñas específicos de oligómeros son dianas farmacológicas para las morfeínas médicamente relevantes . [ 22 ]

Sistemas alostéricos sintéticos

Existen muchos compuestos sintéticos que contienen varios sitios de unión no covalentes , los cuales exhiben cambios conformacionales al ocupar un sitio. La cooperatividad entre las contribuciones de unión individuales en tales sistemas supramoleculares es positiva si la ocupación de un sitio de unión aumenta la afinidad ΔG en un segundo sitio, y negativa si la afinidad no aumenta. La mayoría de los complejos alostéricos sintéticos dependen de la reorganización conformacional tras la unión de un ligando efector, lo que luego conduce a una asociación aumentada o debilitada del segundo ligando en otro sitio de unión. [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] El acoplamiento conformacional entre varios sitios de unión es en sistemas artificiales generalmente mucho mayor que en proteínas con su flexibilidad generalmente mayor. El parámetro que determina la eficiencia (medida por la relación de constantes de equilibrio Krel = KA(E)/KA en presencia y ausencia de un efector E) es la energía conformacional necesaria para adoptar una conformación cerrada o tensa para la unión de un ligando A. [ 26 ]

En muchos sistemas supramoleculares multivalentes [ 27 ] puede ocurrir una interacción directa entre ligandos unidos, lo que puede generar una gran cooperatividad. La interacción directa más común se da entre iones en receptores para pares iónicos. [ 28 ] [ 29 ] Esta cooperatividad también se conoce como alostería, aunque los cambios conformacionales en este caso no necesariamente desencadenan eventos de unión.

Recursos en línea

Base de datos alostérica

La alostería es un mecanismo directo y eficiente para la regulación de la función de macromoléculas biológicas, producido por la unión de un ligando a un sitio alostérico topográficamente distinto del sitio ortostérico. Debido a la alta selectividad del receptor y la menor toxicidad basada en el objetivo, se espera que la regulación alostérica desempeñe un papel cada vez más importante en el descubrimiento de fármacos y la bioingeniería. La Base de Datos Alostérica (ASD) [ 30 ] proporciona un recurso central para la visualización, búsqueda y análisis de la estructura, función y anotaciones relacionadas de moléculas alostéricas. Actualmente, ASD contiene proteínas alostéricas de más de 100 especies y moduladores en tres categorías (activadores, inhibidores y reguladores). Cada proteína está anotada con una descripción detallada de la alostería, el proceso biológico y las enfermedades relacionadas, y cada modulador con la afinidad de unión, las propiedades fisicoquímicas y el área terapéutica. La integración de la información de las proteínas alostéricas en ASD debería permitir la predicción de la alostería para proteínas desconocidas, seguida de una validación experimental. Además, los moduladores seleccionados en ASD pueden utilizarse para investigar posibles dianas alostéricas para un compuesto de consulta y pueden ayudar a los químicos a implementar modificaciones estructurales para el diseño de nuevos fármacos alostéricos.

Residuos alostéricos y su predicción

No todos los residuos de proteínas desempeñan roles igualmente importantes en la regulación alostérica. La identificación de residuos que son esenciales para la alostería (los llamados "residuos alostéricos") ha sido el foco de muchos estudios, especialmente en la última década. [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] En parte, este creciente interés es resultado de su importancia general en la ciencia de las proteínas, pero también porque los residuos alostéricos pueden ser explotados en contextos biomédicos . Las proteínas farmacológicamente importantes con sitios difíciles de alcanzar pueden dar lugar a enfoques en los que se apunta alternativamente a residuos más fáciles de alcanzar que son capaces de regular alostéricamente el sitio primario de interés. [ 39 ] Estos residuos pueden clasificarse ampliamente como aminoácidos alostéricos de superficie e interior. Los sitios alostéricos en la superficie generalmente desempeñan funciones reguladoras que son fundamentalmente distintas de las que se encuentran en el interior; Los residuos de superficie pueden funcionar como receptores o sitios efectores en la transmisión de señales alostéricas, mientras que los del interior pueden actuar para transmitir dichas señales. [ 40 ] [ 41 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Cooper A, Dryden DT (octubre de 1984). "Alostería sin cambio conformacional. Un modelo plausible". European Biophysics Journal . 11 (2): 103– 109. doi : 10.1007/BF00276625 . PMID 6544679. S2CID 12591175 .  
  2. ↑ Liu J, Nussinov R (junio de 2016). "Alostería: una visión general de su historia, conceptos, métodos y aplicaciones" . PLOS Computational Biology . 12 (6) e1004966. Bibcode : 2016PLSCB..12E4966L . doi : 10.1371/ journal.pcbi.1004966 . PMC 4890769. PMID 27253437. S2CID 3610740 .   
  3. ↑ Bu Z, Callaway DJ (2011). "¡Las proteínas se mueven! Dinámica de las proteínas y alostería de largo alcance en la señalización celular". Estructura de las proteínas y enfermedades . Avances en química de las proteínas y biología estructural. Vol. 83. págs. 163–221 . doi : 10.1016/B978-0-12-381262-9.00005-7 . ISBN   978-0-12-381262-9PMID 21570668​​ 
  4. ↑ Monod J, Wyman J, Changeux JP (mayo de 1965). "Sobre la naturaleza de las transiciones alostéricas: un modelo plausible". Journal of Molecular Biology . 12 : 88–118 . doi : 10.1016/s0022-2836(65)80285-6 . PMID 14343300 . 
  5. ↑ Koshland DE, Némethy G, Filmer D (enero de 1966). "Comparación de datos experimentales de unión y modelos teóricos en proteínas que contienen subunidades". Biochemistry . 5 (1): 365–85 . doi : 10.1021/bi00865a047 . PMID 5938952 . 
  6. 1 2 Cuendet MA, Weinstein H, LeVine MV (diciembre de 2016). "El paisaje de la alostería: cuantificación de los acoplamientos termodinámicos en sistemas biomoleculares" . Journal of Chemical Theory and Computation . 12 (12): 5758– 5767. doi : 10.1021/acs.jctc.6b00841 . PMC 5156960. PMID 27766843 .  
  7. ↑ Eckmann JP, Rougemont J, Tlusty T (30 de julio de 2019). "Coloquio: Proteínas: La física de la materia amorfa en evolución" . Reviews of Modern Physics . 91 (3) 031001. arXiv : 1907.13371 . Bibcode : 2019RvMP...91c1001E . doi : 10.1103/RevModPhys.91.031001 . ISSN 0034-6861 . S2CID 199001124 .  
  8. ↑ Jaffe EK (septiembre de 2005). "Morfeínas: un nuevo paradigma estructural para la regulación alostérica". Trends in Biochemical Sciences . 30 (9): 490–7 . doi : 10.1016/j.tibs.2005.07.003 . PMID 16023348 . 
  9. ↑ Motlagh HN, Wrabl JO, Li J, Hilser VJ (abril de 2014). "La naturaleza de conjunto de la alostería" . Nature . 508 ( 7496): 331–9 . Bibcode : 2014Natur.508..331M . doi : 10.1038/nature13001 . PMC 4224315. PMID 24740064 .  
  10. ↑ Hilser VJ, Wrabl JO, Motlagh HN (2012). " Base estructural y energética de la alostería" . Annual Review of Biophysics . 41 : 585–609 . doi : 10.1146/annurev-biophys-050511-102319 . PMC 3935618. PMID 22577828 .  
  11. ↑ LeVine MV, Weinstein H (mayo de 2015). "AIM para la alostería: uso del modelo de Ising para comprender el procesamiento y la transmisión de información en sistemas biomoleculares alostéricos" . Entropy . 17 ( 5): 2895–2918 . Bibcode : 2015Entrp..17.2895L . doi : 10.3390/e17052895 . PMC 4652859. PMID 26594108 .  
  12. ↑ Abdel-Magid AF (febrero de 2015). "Moduladores alostéricos: un concepto emergente en el descubrimiento de fármacos" . ACS Medicinal Chemistry Letters . 6 (2): 104– 7. doi : 10.1021/ml5005365 . PMC 4329591. PMID 25699154 .  
  13. ↑ Zhong W, Cui L, Goh BC, Cai Q, Ho P, Chionh YH, et al. (diciembre de 2017). "La "puerta lógica" basada en la piruvato quinasa alostérica detecta sinérgicamente los niveles de energía y azúcar en Mycobacterium tuberculosis" . Nature Communications . 8 (1) 1986. Bibcode : 2017NatCo...8.1986Z . doi : 10.1038/s41467-017-02086-y . PMC 5719368. PMID 29215013 .   
  14. 1 2 3 4 Srinivasan B, Forouhar F, Shukla A, Sampangi C, Kulkarni S, Abashidze M, et al. (marzo de 2014). "Regulación alostérica y activación del sustrato en la nucleotidasa II citosólica de Legionella pneumophila" . The FEBS Journal . 281 (6): 1613– 1628. doi : 10.1111/febs.12727 . PMC 3982195. PMID 24456211 .   
  15. ↑ Edelstein SJ (1975). "Interacciones cooperativas de la hemoglobina". Annual Review of Biochemistry . 44 : 209–32 . doi : 10.1146/annurev.bi.44.070175.001233 . PMID 237460 . 
  16. ↑ Shi D, Allewell NM, Tuchman M (junio de 2015). "La familia de la N-acetilglutamato sintasa: estructuras, función y mecanismos" . International Journal of Molecular Sciences . 16 (6): 13004–22 . doi : 10.3390/ijms160613004 . PMC 4490483. PMID 26068232 .  
  17. ↑ de Cima S, Polo LM, Díez-Fernández C, Martínez AI, Cervera J, Fita I, et al. (noviembre de 2015). "Estructura de la carbamoil fosfato sintetasa humana: descifrando el interruptor de encendido/apagado de la ureagénesis humana" . Informes científicos . 5 (1) 16950. Código bibliográfico : 2015NatSR...516950D . doi : 10.1038/srep16950 . PMC 4655335 . PMID 26592762 .   
  18. ↑ Nussinov R, Tsai C (2013). "Alostería en la enfermedad y en el descubrimiento de fármacos" . Cell . 153 (2): 293– 305. doi : 10.1016/j.cell.2013.03.034 . PMID 23582321 . 
  19. ↑ Abrusan G, Ascher DB, Inouye M (2022). "Las proteínas alostéricas conocidas desempeñan funciones centrales en las enfermedades genéticas" . PLOS Computational Biology . 18 (2) e1009806. arXiv : 2107.04318 . Bibcode : 2022PLSCB..18E9806A . doi : 10.1371/journal.pcbi.1009806 . PMID 10138267 . 
  20. 1 2 3 Christopoulos A, May LT, Avlani VA, Sexton PM (noviembre de 2004). "Alosterismo de receptores acoplados a proteínas G: la promesa y el/los problema(s)". Biochemical Society Transactions . 32 (Pt 5): 873–7 . doi : 10.1042/BST0320873 . PMID 15494038 . 
  21. 1 2 3 May LT, Leach K, Sexton PM, Christopoulos A (2007). "Modulación alostérica de receptores acoplados a proteínas G". Annual Review of Pharmacology and Toxicology . 47 : 1–51 . doi : 10.1146/annurev.pharmtox.47.120505.105159 . PMID 17009927 . 
  22. ↑ Jaffe EK (2010). "Morfeínas: una nueva vía para el descubrimiento de fármacos alostéricos~!2010-02-12~!2010-05-21~!2010-06-08~!" . The Open Conference Proceedings Journal . 1 : 1– 6. doi : 10.2174/2210289201001010001 . PMC 3107518 . PMID 21643557 .  
  23. ↑ Takeuchi M, Ikeda M, Sugasaki A, Shinkai S (noviembre de 2001). "Diseño molecular de sistemas artificiales de reconocimiento molecular e iónico con respuestas alostéricas de huéspedes". Accounts of Chemical Research . 34 (11): 865–73 . doi : 10.1021/ar0000410 . PMID 11714258 . 
  24. ↑ Kremer C, Lützen A (mayo de 2013). "Receptores alostéricos artificiales". Chemistry: A European Journal . 19 (20): 6162– 96. Bibcode : 2013ChEuJ..19.6162K . doi : 10.1002/chem.201203814 . PMID 23463705 . 
  25. ↑ Kovbasyuk L, Krämer R (junio de 2004). "Receptores y catalizadores supramoleculares alostéricos". Chemical Reviews . 104 (6): 3161–87 . doi : 10.1021/cr030673a . PMID 15186190 . 
  26. ↑ Schneider HJ (septiembre de 2016). "Parámetros de eficiencia en sistemas alostéricos artificiales". Química Orgánica y Biomolecular . 14 (34): 7994– 8001. doi : 10.1039/c6ob01303a . PMID 27431438 . 
  27. ↑ Badjić JD, Nelson A, Cantrill SJ, Turnbull WB, Stoddart JF (septiembre de 2005). "Multivalencia y cooperatividad en química supramolecular". Accounts of Chemical Research . 38 (9): 723–32 . doi : 10.1021/ar040223k . PMID 16171315 . 
  28. ↑ Kim SK, Sessler JL (octubre de 2010). "Receptores de pares iónicos" . Chemical Society Reviews . 39 (10): 3784–809 . doi : 10.1039/c002694h . PMC 3016456. PMID 20737073 .  
  29. ↑ McConnell AJ, Beer PD (mayo de 2012). "Receptores heteroditópicos para el reconocimiento de pares iónicos". Angewandte Chemie . 51 (21): 5052– 61. Bibcode : 2012ACIE...51.5052M . doi : 10.1002/anie.201107244 . PMID 22419667 . 
  30. ↑ Huang Z, Zhu L, Cao Y, Wu G, Liu X, Chen Y, et al. (enero de 2011). "ASD: una base de datos integral de proteínas y moduladores alostéricos" . Nucleic Acids Research . 39 (número especial sobre bases de datos): D663–9. doi : 10.1093/nar/ gkq1022 . PMC 3013650. PMID 21051350 .   
  31. ↑ Panjkovich A, Daura X (octubre de 2012). "Aprovechamiento de la flexibilidad de las proteínas para predecir la ubicación de los sitios alostéricos" . BMC Bioinformatics . 13 273. doi : 10.1186/1471-2105-13-273 . PMC 3562710. PMID 23095452 .  
  32. ↑ Süel GM, Lockless SW, Wall MA, Ranganathan R (enero de 2003). "Redes de residuos conservadas evolutivamente median la comunicación alostérica en proteínas". Nature Structural Biology . 10 (1): 59– 69. doi : 10.1038/nsb881 . PMID 12483203. S2CID 67749580 .  
  33. ↑ Mitternacht S, Berezovsky IN (septiembre de 2011). "El apalancamiento de la unión como base molecular para la regulación alostérica" . PLOS Computational Biology . 7 (9) e1002148. Bibcode : 2011PLSCB...7E2148M . doi : 10.1371/journal.pcbi.1002148 . PMC 3174156. PMID 21935347 .  
  34. ↑ Gasper PM, Fuglestad B, Komives EA, Markwick PR, McCammon JA (diciembre de 2012). "Las redes alostéricas en la trombina distinguen las actividades procoagulantes de las anticoagulantes" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 109 (52): 21216–22 . Bibcode : 2012PNAS..10921216G . doi : 10.1073/pnas.1218414109 . PMC 3535651. PMID 23197839 .  
  35. ↑ Ghosh A, Vishveshwara S (noviembre de 2008). "Variaciones en patrones de clique y comunidad en estructuras proteicas durante la comunicación alostérica: investigación de estructuras dinámicamente equilibradas de complejos de metionil-ARNt sintetasa". Biochemistry . 47 (44): 11398–407 . doi : 10.1021/bi8007559 . PMID 18842003 . 
  36. ↑ Sethi A, Eargle J, Black AA, Luthey-Schulten Z (abril de 2009). "Redes dinámicas en complejos de ARNt:proteína" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 106 (16): 6620– 5. Bibcode : 2009PNAS..106.6620S . doi : 10.1073/pnas.0810961106 . PMC 2672494. PMID 19351898 .  
  37. ↑ Vanwart AT, Eargle J, Luthey-Schulten Z, Amaro RE (agosto de 2012). "Explorando las contribuciones de los componentes residuales a los modelos de red dinámica de alostería" . Journal of Chemical Theory and Computation . 8 (8): 2949– 2961. doi : 10.1021/ct300377a . PMC 3489502. PMID 23139645 .  
  38. ↑ Rivalta I, Sultan MM, Lee NS, Manley GA, Loria JP, Batista VS (mayo de 2012). "Vías alostéricas en la imidazol glicerol fosfato sintasa" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 109 (22): E1428–36. doi : 10.1073/pnas.1120536109 . PMC 3365145. PMID 22586084 .  
  39. ↑ Negre CF, Morzan UN, Hendrickson HP, Pal R, Lisi GP, Loria JP, et al. (diciembre de 2018). "Centralidad de vector propio para la caracterización de vías alostéricas de proteínas" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 115 ( 52): E12201– E12208. arXiv : 1706.02327 . Bibcode : 2018PNAS..11512201N . doi : 10.1073/pnas.1810452115 . PMC 6310864. PMID 30530700 .   
  40. ↑ Clarke D, Sethi A, Li S, Kumar S, Chang RW, Chen J, et al. (mayo de 2016). "Identificación de puntos críticos alostéricos con dinámica: aplicación a la conservación inter e intraespecífica" . Structure . 24 (5): 826–837 . doi : 10.1016/j.str.2016.03.008 . PMC 4883016. PMID 27066750 .   
  41. ↑ Dutta S, Eckmann JP, Libchaber A, Tlusty T (mayo de 2018). "Función verde de genes correlacionados en un modelo mecánico mínimo de evolución de proteínas" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 115 (20): E4559– E4568. arXiv : 1801.03681 . Bibcode : 2018PNAS..115E4559D . doi : 10.1073 / pnas.1716215115 . PMC 5960285. PMID 29712824 .  
  • Información práctica que presenta un sistema de clasificación para los mecanismos de alostería de proteínas de la Royal Society of Chemistry.