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Osemozotan

Osemozotan ( MKC-242 ) es un agonista selectivo del receptor 5-HT1A con cierta selectividad funcional , que actúa como agonista completo en los receptores 5-HT1A presinápticos y...

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Osemozotan ( MKC-242 ) es un agonista selectivo del receptor 5-HT1A con cierta selectividad funcional , que actúa como agonista completo en los receptores 5-HT1A presinápticos y como agonista parcial en los receptores 5- HT1A postsinápticos . [ 1 ] La estimulación del receptor 5-HT1A influye en la liberación de varios neurotransmisores , incluidos la serotonina , la dopamina , la norepinefrina y la acetilcolina . [ 2 ] Los receptores 5-HT1A son receptores inhibidores acoplados a proteínas G. [ 3 ]

Se ha demostrado en estudios con animales que el osemozotán tiene efectos antidepresivos , ansiolíticos , antiobsesivos , serénicos y analgésicos . [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 2 ] Se utiliza para investigar el papel de los receptores 5-HT 1A en la modulación de la liberación de dopamina y serotonina en el cerebro [ 7 ] [ 8 ] y su implicación en la adicción a estimulantes como la cocaína y la metanfetamina . [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]

Farmacodinámica

El objetivo de unión de Osemozotan son los receptores 5-HT1A . Osemozotan se une con una afinidad casi 1000 veces mayor a los receptores 5-HT1A que a la mayoría de los demás receptores 5-HT, dopaminérgicos o adrenérgicos. [ 2 ] Incluso con la exposición repetida de los receptores 5-HT1A a Osemozotan, no hay cambios en el número de receptores, a diferencia de lo que ocurre con otros agonistas farmacéuticos . [ 14 ]

Farmacocinética

Los datos farmacocinéticos recopilados de estudios en animales realizados en ratones y ratas revelaron un t máx oral de 15 minutos, un área bajo la curva de 2,943  mg·hr·L −1 y una vida media de 1,3 horas. [ 6 ] Las pruebas farmacocinéticas han podido ayudar a explicar los efectos farmacológicos de acción prolongada de Osemozotan, así como su mayor potencia. Se demostró que Osemozotan tiene una mayor duración de los efectos farmacológicos en comparación con las azapironas y requiere una dosis sustancialmente menor para producir sus efectos farmacológicos. [ 6 ] Este resultado sugiere que los pacientes podrían no tener que tomar el medicamento con tanta frecuencia a lo largo del día. En estos estudios, hubo una diferencia en la cantidad de dosis requerida para la indicación prevista. [ 6 ] Osemozotan no se metaboliza a 1-(2-pirimidinil)-piperazina , un metabolito común que se encuentra en la clase de medicamentos azapirona y que tiene afinidad por receptores distintos del 5-HT 1A , lo que disminuye su especificidad y aumenta el riesgo de efectos no deseados. [ 6 ] Dado que Osemozotan no produce este metabolito, tiene mayor especificidad hacia el 5-HT 1A en comparación con otros medicamentos ansiolíticos.

Usos

Osemozotan se está investigando para su uso en el tratamiento del dolor, el comportamiento agresivo, la ansiedad, la depresión, el trastorno obsesivo-compulsivo y la dependencia de la metanfetamina y la cocaína. [ 2 ] [ 6 ]

Dolor

Se ha propuesto que Osemozotan podría utilizarse como agente analgésico debido a su activación de los receptores 5-HT 1A asociados con una vía de señalización serotoninérgica inhibitoria dentro de la médula espinal que causa hipoalgesia y disminución de la alodinia mecánica . [ 2 ] [ 15 ]

Comportamiento agresivo

Se observó que el osemozotán disminuía la incidencia de peleas en ratones de forma similar a la buspirona , el diazepam y la tandospirona , pero requería una dosis farmacológica menor para producir efectos beneficiosos. [ 6 ] El osemozotán mostró efectos antiagresivos dependientes de la dosis y no se demostró que disminuyera la coordinación motora en los ratones. [ 6 ]

Ansiedad y depresión

Se ha demostrado que , al ser estimulados, los receptores 5-HT 1A tienen efectos farmacológicos ansiolíticos y antidepresivos. [ 2 ]

Trastorno obsesivo compulsivo

Se ha descubierto que los pacientes con TOC tienen niveles elevados de 5-HT en el cerebro. [ 1 ] [ 16 ] Con el uso de Osemozotan como agonista de 5-HT 1A , se produce una disminución de la actividad serotoninérgica en el cerebro, lo que podría conducir a una acción farmacológica antiobsesiva. [ 6 ] Un modelo animal de ratón utilizado para evaluar el TOC es la prueba de enterramiento de canicas, en la que se registra la cantidad de canicas enterradas en un período de tiempo determinado. [ 6 ] Los ratones realizaron la prueba de enterramiento de canicas con y sin Osemozotan. Con la administración de Osemozotan, el número de canicas enterradas disminuyó con una pérdida aparentemente mínima o nula de la coordinación motora; estos resultados respaldan la teoría de que Osemozotan podría ser útil en el tratamiento del TOC. [ 6 ]

Dependencia de drogas

Se ha observado que la sensibilización a la cocaína puede deberse a la acción del receptor 5-HT 1A . [ 10 ] [ 17 ] Si bien el papel de los receptores 5-HT en la metanfetamina aún no está claro, se ha descubierto que el uso de Osemozotan disminuye los niveles de 5-HT en pacientes expuestos repetidamente a la metanfetamina; esto podría ser una posibilidad para el tratamiento de la dependencia a la cocaína y la metanfetamina. [ 9 ]

Prevalencia de los estados de enfermedad mental

Aproximadamente el 18% de los adultos estadounidenses padece algún tipo de trastorno de ansiedad, [ 18 ] y 1 de cada 5 adultos en Estados Unidos toma algún tipo de medicamento para controlar o mejorar su comportamiento. [ 19 ] La prevalencia del uso de medicamentos recetados para enfermedades mentales ha aumentado notablemente en los últimos años, especialmente en adultos jóvenes y en hombres. [ 19 ] Se gastan alrededor de 60 mil millones de dólares anuales en tratamientos para enfermedades mentales. [ 20 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 Matsuda T, Yoshikawa T, Suzuki M, Asano S, Somboonthum P, Takuma K, et  al. (diciembre de 1995). "Nuevo derivado de benzodioxano, 5-(3- [ ((2S)-1,4-benzodioxan-2-ilmetil)amino ] propoxi)-1,3-benzodioxol HCl (MKC-242), con una actividad agonista altamente potente y selectiva en los receptores centrales de serotonina1A de rata" . Japanese Journal of Pharmacology . 69 (4): 357– 66. doi : 10.1254/jjp.69.357 . PMID 8786639 . 
  2. 1 2 3 4 5 6 Matsuda T (2013). "Estudios neurofarmacológicos sobre el receptor de serotonina1A cerebral utilizando el agonista selectivo osemozotán" . Biological & Pharmaceutical Bulletin . 36 (12): 1871– 82. doi : 10.1248/bpb.b13-00645 . PMID 24292048 . 
  3. ↑ Saudou F, Hen R (diciembre de 1994). "Subtipos de receptores de 5-hidroxitriptamina en vertebrados e invertebrados". Neurochemistry International . 25 (6): 503– 32. doi : 10.1016/0197-0186(94)90150-3 . PMID 7894328. S2CID 34436470 .  
  4. ↑ Abe M, Tabata R, Saito K, Matsuda T, Baba A, Egawa M (agosto de 1996). "Nuevo derivado de benzodioxano, 5-[3-[((2S)-1,4-benzodioxan-2-ilmetil) amino]propoxi]-1,3-benzodioxol HCl (MKC-242), con efectos ansiolíticos y antidepresivos en modelos animales". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 278 (2): 898– 905. doi : 10.1016/S0022-3565(25)20679-6 . PMID 8768745 . 
  5. ↑ Sakaue M, Ago Y, Sowa C, Koyama Y, Baba A, Matsuda T (enero de 2003). "El agonista del receptor 5-HT1A MKC-242 aumenta la actividad exploratoria de los ratones en el laberinto elevado en cruz". European Journal of Pharmacology . 458 ( 1–2 ): 141–4 . doi : 10.1016/S0014-2999(02)02786-3 . PMID 12498918 . 
  6. ^ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Abe, Michikazu, Hiroshi Nakai, Reiko Tabata, Ken-Ichi Saito y Mitsuo Egawa. "Efecto del 5-{3-[((2S)-1,4-benzodioxan-2-ilmetil)amino]propoxi}-1,3-benzodioxol HCL (MKC-242), un nuevo agonista del receptor 5-HT1A, sobre el comportamiento agresivo y el comportamiento de enterramiento de canicas en ratones". Japón. J. Farmacol. 76 (1998): 297-304.
  7. ↑ Sakaue M, Somboonthum P, Nishihara B, Koyama Y, Hashimoto H, Baba A, Matsuda T (marzo de 2000). "La activación del receptor postsináptico de 5-hidroxitriptamina(1A) aumenta la liberación de dopamina in vivo en la corteza prefrontal de la rata" . British Journal of Pharmacology . 129 (5): 1028–34 . doi : 10.1038/sj.bjp.0703139 . PMC 1571922. PMID 10696105 .  
  8. ↑ Ago Y, Koyama Y, Baba A, Matsuda T (diciembre de 2003). "Regulación por receptores 5-HT1A de la liberación in vivo de 5-HT y DA en la corteza frontal del ratón". Neuropharmacology . 45 ( 8): 1050– 6. doi : 10.1016/S0028-3908(03)00304-6 . PMID 14614948. S2CID 20463997 .  
  9. 1 2 Ago Y, Nakamura S, Uda M, Kajii Y, Abe M, Baba A, Matsuda T (septiembre de 2006). "Atenuación por el agonista del receptor 5-HT1A osemozotan de los efectos conductuales de la metanfetamina única y repetida en ratones". Neuropharmacology . 51 (4): 914– 22. doi : 10.1016/j.neuropharm.2006.06.001 . PMID 16863654 . S2CID 38888234 .  
  10. 1 2 Ago Y, Nakamura S, Hayashi A, Itoh S, Baba A, Matsuda T (septiembre de 2006). "Efectos de osemozotán, ritanserina y azasetrón sobre la sensibilización conductual inducida por cocaína en ratones". Farmacología , bioquímica y comportamiento . 85 (1): 198– 205. doi : 10.1016/j.pbb.2006.07.036 . PMID 16962650. S2CID 1794862 .  
  11. ↑ Ago Y, Nakamura S, Baba A, Matsuda T (enero de 2008). "Neuropsicotoxicidad de las drogas de abuso: efectos de los ligandos del receptor de serotonina sobre la sensibilización conductual inducida por metanfetamina y cocaína en ratones" . Journal of Pharmacological Sciences . 106 (1): 15– 21. doi : 10.1254/jphs.FM0070121 . PMID 18198473 . 
  12. ↑ Tsuchida R, Kubo M, Kuroda M, Shibasaki Y, Shintani N, Abe M, et al. (marzo de 2009). "Una acción antihipercinética del agonista del receptor de serotonina 1A osemozotán coadministrado con psicoestimulantes o el no estimulante atomoxetina en ratones" . Journal of Pharmacological Sciences . 109 (3): 396– 402. doi : 10.1254/jphs.08297FP . PMID 19270432 .  
  13. ↑ Tsuchida R, Kubo M, Shintani N, Abe M, Köves K, Uetsuki K, et al. (abril de 2009). "Efectos inhibitorios de osemozotan, un agonista del receptor de serotonina 1A, sobre la expresión de c-Fos inducida por metanfetamina en neuronas de la corteza prefrontal" . Biological & Pharmaceutical Bulletin . 32 (4): 728–31 . doi : 10.1248/bpb.32.728 . PMID 19336914 .  
  14. ↑ Asano S, Matsuda T, Yoshikawa T, Somboonthum P, Tasaki H, Abe M, Baba A (mayo de 1997). "Interacción de 5- [ 3- [ ((2S)-1,4-benzodioxan-2-ilmetil)amino ] propoxi ] -1,3-benzodioxol (MKC-242) administrado por vía oral con receptores 5-HT1A en el cerebro de rata" . Japanese Journal of Pharmacology . 74 (1): 69–75 . doi : 10.1254/jjp.74.69 . PMID 9195299 . 
  15. ↑ Horiguchi N, Ago Y, Hasebe S, Higashino K, Asada K, Kita Y, et al. (noviembre de 2013). "La crianza en aislamiento reduce la alodinia mecánica en un modelo de ratón de dolor inflamatorio crónico". Farmacología , bioquímica y comportamiento . 113 : 46–52 . doi : 10.1016/j.pbb.2013.10.017 . PMID 24161684. S2CID 19975118 .   
  16. ↑ McMillen BA, Scott SM, Williams HL, Sanghera MK (abril de 1987). "Efectos de la gepirona, un ansiolítico arilpiperazínico, sobre el comportamiento agresivo y la neurotransmisión monoaminérgica cerebral". Archivos de farmacología de Naunyn-Schmiedeberg . 335 (4): 454– 64. doi : 10.1007/bf00165563 . PMID 2439924. S2CID 23396992 .  
  17. ↑ Nakamura S, Ago Y, Hayashi A, Itoh S, Kakuda M, Hashimoto H, et al. (diciembre de 2006). "Modificación de los efectos conductuales y neuroquímicos inducidos por la cocaína mediante agonistas/antagonistas del receptor de serotonina1A en ratones". Synapse . 60 ( 7): 479–84 . doi : 10.1002/syn.20323 . PMID 16952156. S2CID 29597138 .   
  18. ↑ "Datos y estadísticas | Asociación Estadounidense de Ansiedad y Depresión, ADAA" .
  19. 1 2 "Informe: 1 de cada 5 adultos estadounidenses toma medicamentos para el comportamiento" . USATODAY.COM .
  20. ↑ "NIMH » Estadísticas" . Archivado del original el 13 de noviembre de 2014.