PBI

La peptidil-prolil cis-trans isomerasa B es una enzima codificada por el gen PPIB . ^[5] Como miembro de la familia de las peptidil-prolil cis-trans isomerasas (PPIasa), esta proteína cataliza la isomerización cis-trans de los enlaces peptídicos imídicos de prolina , lo que le permite regular el plegamiento proteico del colágeno tipo I. ^{[6] [7]} Generalmente, las PPIasas se encuentran en todas las eubacterias y eucariotas , así como en algunas arqueobacterias , y por lo tanto están altamente conservadas.

Al igual que otras ciclofilinas , la PPIB forma una estructura de barril β con un núcleo hidrofóbico . Este barril β está compuesto por ocho cadenas β antiparalelas y cubierto por dos hélices α en la parte superior e inferior. Además, los giros β y los bucles en las cadenas contribuyen a la flexibilidad del barril. ^[8] En particular, la PPIB es una proteína de 21 kDa que contiene un motivo de retención del RE C-terminal que dirige la proteína al orgánulo del RE , mientras que su extensión N-terminal la une a sus sustratos . ^{[7] [9]}

La PPIB es un miembro de la familia de las isomerasas cis-trans de peptidil-prolil ( PPIasa ). Las PPIasas catalizan la isomerización cis-trans de los enlaces peptídicos imídicos de prolina y regulan el plegamiento y la maduración de proteínas. La prolina es el único aminoácido conocido que existe tanto en la tasa de isomerización cis como trans in vivo , y a menudo es el paso limitante de la velocidad en el replegamiento de proteínas. ^[10] La familia de las PPIasas se divide además en tres subfamilias estructuralmente distintas: ciclofilina (CyP), proteína de unión a FK506 ( FKBP ) y parvulina (Pvn). ^{[11] [12]} Si bien cada familia demuestra actividad de PPIasa, las familias no tienen una secuencia de similitudes estructurales. Como ciclofilina, la PPIB se une a la ciclosporina A (CsA) y puede encontrarse dentro de la célula o secretarse por la célula. ^{[9] [13]}

PPIB es la segunda de 18 ciclofilinas identificadas en humanos, después de CypA. ^{[11] [13]} PPIB se localiza en el retículo endoplasmático (RE) y participa en muchos procesos biológicos, incluido el metabolismo mitocondrial , la apoptosis , la oxidación-reducción y la inflamación , así como en enfermedades y afecciones relacionadas, como la lesión por reperfusión isquémica , el SIDA y el cáncer . ^{[9] [14]} También se asocia con infecciones virales. En eucariotas, las ciclofilinas se localizan de forma ubicua en muchos tipos de células y tejidos. ^{[9] [8]} Además de las actividades de PPIasa y chaperona de proteínas , las ciclofilinas funcionan en el metabolismo mitocondrial , la apoptosis , la respuesta inmunológica, la inflamación y el crecimiento y la proliferación celular . ^{[6] [9] [8]} Junto con PPIC , PPIB se localiza en el retículo endoplasmático (RE), donde mantiene la homeostasis redox . El agotamiento de estas dos ciclofilinas conduce a la hiperoxidación del RE. ^[15]

En el RE, la PPIB interactúa con proteínas como P3H1, CRTAP, BiP, GRP94, PDI y calreticulina para formar complejos de foldasa y chaperonas y facilitar el plegamiento de proteínas, especialmente para el colágeno tipo I. ^{[16] [17]} Esta proteína es la principal PPIasa para el colágeno tipo I, ya que el colágeno contiene una gran cantidad de prolinas que requieren isomerización cis-trans para un plegamiento adecuado. Por lo tanto, la PPIB es esencial para la biosíntesis y la modificación postraduccional del colágeno y afecta el ensamblaje de fibrillas, la reticulación de la matriz y la mineralización ósea. ^[16]

Además, está asociada con la vía secretora y se libera en fluidos biológicos. Esta proteína puede unirse a células derivadas de linfocitos T y B, y puede regular la inmunosupresión mediada por ciclosporina A. ^[18] En un experimento, la adición de PPIB a cultivos celulares in vitro indujo la quimiotaxis y la adhesión mediada por integrinas de las células T a la matriz extracelular (ECM), lo que sugiere que podría funcionar en la inmunidad innata al reclutar células T en el tejido infectado in vivo. ^[9]

Como ciclofilina, la PPIB se une al fármaco inmunosupresor CsA para formar un complejo CsA-ciclofilina, que luego se dirige a la calcineurina para inhibir la vía de señalización para la activación de las células T.

Se ha observado que en las células miogénicas cardíacas, las ciclofilinas se activan por el choque térmico y la hipoxia -reoxigenación, así como también forman complejos con proteínas de choque térmico . Por lo tanto, las ciclofilinas pueden funcionar en la cardioprotección durante la lesión por isquemia-reperfusión. ^[9]

La PPIB contribuye a la replicación e infección de virus que causan enfermedades como el SIDA , la hepatitis C , el sarampión y la gripe A. Por lo tanto, la focalización terapéutica de la PPIB con inhibidores selectivos puede resultar eficaz para combatir las infecciones virales y la inflamación. ^[7] Actualmente, la PPIB se emplea como biomarcador para varios tipos de cáncer. ^[14] Además, hay dos epítopos antigénicos (CypB84-92 y CypB91-99) reconocidos por los linfocitos T citotóxicos específicos del tumor y restringidos por HLA-A24 que podrían usarse como vacunas contra el cáncer y, de hecho, se usaron para tratar el cáncer de pulmón en un ensayo clínico. ^[9]

La PPIB se ha identificado tanto en bacterias gramnegativas como en bacterias grampositivas como una proteína intracelular. En Escherichia coli , se ha demostrado que la PPIB tiene actividad de PPIasa y actividad de chaperona (proteína) . ^[19] En Staphylococcus aureus , se ha demostrado que la PPIB tiene actividad de PPIasa y que ayuda directamente al replegamiento de la nucleasa estafilocócica . ^[20] Además de estas bacterias, la PPIB se ha identificado en Brucella abortus , Mycobacterium tuberculosis , Bacillus subtilis y otras bacterias. ^{[21] [22] [23]}

Se ha demostrado que PPIB interactúa con:

• Apolipoproteína B . ^[24]
• P3H1, ^[17]
• CRTAP , ^[17]
• BiP , ^[16]
• GRP94 , ^[16]
• PDI , ^[16] y
• calreticulina . ^[16]

• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P23284 (Peptidil-prolil cis-trans isomerasa B) en PDBe-KB .