PSMC2

La subunidad reguladora 7 de la proteasa 26S , también conocida como subunidad AAA-ATPasa del proteasoma 26S Rpt1 , es una enzima que en humanos está codificada por el gen PSMC2 ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} Esta proteína es una de las 19 subunidades esenciales de un complejo proteasómico 19S completo ensamblado. ^{[ 8 ]} Seis subunidades AAA-ATPasa del proteasoma 26S (Rpt1 (esta proteína), Rpt2 , Rpt3 , Rpt4 , Rpt5 y Rpt6 ) junto con cuatro subunidades no ATPasa ( Rpn1 , Rpn2 , Rpn10 y Rpn13 ) forman el subcomplejo base de la partícula reguladora 19S del complejo proteasómico . ^{[ 8 ]}

El gen PSMC2 codifica una de las subunidades de la ATPasa, perteneciente a la familia de ATPasas triple A, que poseen actividad de chaperona. Se ha demostrado que esta subunidad interactúa con varios factores de transcripción basales, por lo que, además de participar en las funciones del proteasoma, podría intervenir en la regulación de la transcripción. Esta subunidad también podría competir con PSMC3 por la unión a la proteína Tat del VIH para regular la interacción entre la proteína viral y el complejo de transcripción. ^{[ 7 ]} El gen humano PSMC2 tiene 13 exones y se localiza en la banda cromosómica 7q22.1-q22.3.

La subunidad reguladora 7 de la proteasa 26S humana tiene un tamaño de 48,6 kDa y está compuesta por 433 aminoácidos. El pI teórico calculado de esta proteína es de 52,71. Se genera una isoforma de expresión por empalme alternativo, en la que faltan los aminoácidos 1-137 de la secuencia. ^{[ 9 ]}

El complejo proteasómico 26S generalmente consta de una partícula central 20S (CP o proteasoma 20S) y una o dos partículas reguladoras 19S (RP o proteasoma 19S) ubicadas a uno o ambos lados de la estructura en forma de barril del 20S. Las CP y las RP poseen características estructurales y funciones biológicas distintas. En resumen, el subcomplejo 20S presenta tres tipos de actividades proteolíticas: similares a la caspasa, a la tripsina y a la quimotripsina. Estos sitios activos proteolíticos se encuentran en el interior de una cámara formada por cuatro anillos apilados de subunidades 20S, lo que evita el encuentro aleatorio entre proteínas y enzimas y la degradación proteica incontrolada. Las partículas reguladoras 19S reconocen las proteínas marcadas con ubiquitina como sustrato de degradación, las despliegan a una conformación lineal, abren la compuerta de la partícula central 20S y guían el sustrato hacia la cámara proteolítica. Para hacer frente a esta complejidad funcional, la partícula reguladora 19S contiene al menos 18 subunidades constitutivas. Estas subunidades se pueden clasificar en dos grupos según su dependencia de ATP: subunidades dependientes de ATP y subunidades independientes de ATP. De acuerdo con la interacción proteica y las características topológicas de este complejo multisubunitario, la partícula reguladora 19S se compone de un subcomplejo base y un subcomplejo de tapa. La base consta de un anillo de seis ATPasas AAA (subunidades Rpt1-6, nomenclatura sistemática) y cuatro subunidades no ATPasa ( Rpn1 , Rpn2 , Rpn10 y Rpn13 ). Por lo tanto, la subunidad reguladora 4 de la proteasa 26S (Rpt2) es un componente esencial para la formación del subcomplejo base de la partícula reguladora 19S. Para el ensamblaje del subcomplejo base 19S, cuatro grupos identificaron de forma independiente cuatro conjuntos de chaperonas de ensamblaje clave (Hsm3/S5b, Nas2/P27, Nas6/P28 y Rpn14/PAAF1, nomenclatura en levaduras/mamíferos). ^{[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]} Estas chaperonas dedicadas a la base de la partícula reguladora 19S se unen a subunidades ATPasa individuales a través de las regiones C-terminales. Por ejemplo, Hsm3/S5b se une a la subunidad Rpt1 (esta proteína) y Rpt2 , Nas2/p27 a Rpt5 , Nas6/p28 a Rpt3 y Rpn14/PAAAF1 a Rpt6 , respectivamente. Posteriormente, se forman tres módulos de ensamblaje intermedios, como sigue: el módulo Nas6/p28-Rpt3-Rpt6-Rpn14/PAAF1, el módulo Nas2/p27-Rpt4-Rpt5 y el módulo Hsm3/S5b-Rpt1-Rpt2-Rpn2. Finalmente, estos tres módulos se ensamblan para formar el anillo heterohexamérico de 6 Atlases con Rpn1. La adición final de Rpn13 indica la finalización del ensamblaje del subcomplejo de base 19S. ^{[ 8]}

Como maquinaria de degradación responsable de ~70% de la proteólisis intracelular, ^{[ 16 ]} el complejo proteasoma (proteasoma 26S) desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la homeostasis del proteoma celular. En consecuencia, las proteínas mal plegadas y dañadas deben eliminarse continuamente para reciclar aminoácidos para nueva síntesis; paralelamente, algunas proteínas reguladoras clave cumplen sus funciones biológicas mediante degradación selectiva; además, las proteínas se digieren en péptidos para la presentación de antígenos MHC de clase I. Para satisfacer estas complejas demandas en el proceso biológico mediante proteólisis espacial y temporal, los sustratos proteicos deben ser reconocidos, reclutados y finalmente hidrolizados de manera controlada. Por lo tanto, la partícula reguladora 19S posee una serie de capacidades importantes para abordar estos desafíos funcionales. Para reconocer la proteína como sustrato designado, el complejo 19S tiene subunidades capaces de reconocer proteínas con una etiqueta degradativa especial, la ubiquitinación. También posee subunidades que pueden unirse a nucleótidos (p. ej., ATP) para facilitar la asociación entre las partículas 19S y 20S, así como para provocar cambios conformacionales en los extremos C-terminales de las subunidades alfa que forman la entrada del sustrato del complejo 20S. Las subunidades de las ATPasas se ensamblan en un anillo de seis miembros con la secuencia Rpt1–Rpt5–Rpt4–Rpt3–Rpt6–Rpt2, que interactúa con el anillo alfa de siete miembros de la partícula central 20S y establece una interfaz asimétrica entre la RP 19S y la CP 20S. ^{[ 17 ] [ 18 ]} Tres colas C-terminales con motivos HbYX de distintas ATPasas Rpt se insertan en cavidades entre dos subunidades alfa definidas de la CP y regulan la apertura de la compuerta de los canales centrales en el anillo alfa de la CP. ^{[ 19 ] [ 20 ]}

Se ha demostrado que PSMC2 interactúa con:

• NDC80 , ^{[ 21 ]}
• PSMC1 , ^{[ 22 ] [ 23 ]}
• PSMC4 , ^{[ 23 ] [ 24 ]} y
• PSMD5 . ^{[ 22 ] [ 25 ]}