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Receptor de prostaglandina DP 2

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El receptor 2 de prostaglandina D2 ( DP2 o CRTH2 ) es una proteína humana codificada por el gen PTGDR2 . [ 5 ] DP2 también ha sido designado como CD294 ( grupo de diferenciación 294). Es un miembro de la clase de receptores de prostaglandinas que se unen a diversas prostaglandinas y responden a ellas . DP2 , junto con el receptor de prostaglandina DP1 , son receptores para la prostaglandina D2 ( PGD2 ) . La activación de DP2 por PGD2 u otros ligandos receptores afines se ha asociado con ciertas respuestas fisiológicas y patológicas, particularmente aquellas asociadas con alergia e inflamación, en modelos animales y ciertas enfermedades humanas.

Gene

El gen PTGDR2 se localiza en el cromosoma 11 humano, en la posición q12.2 (es decir, 11q12.2). Consta de dos intrones y tres exones , y codifica un receptor acoplado a proteína G (GPCR) compuesto por 472 aminoácidos. DP2 está relacionado con miembros de la clase de GPCR de factores quimiotácticos , compartiendo una identidad de secuencia de aminoácidos del 29% con los receptores C5a , Formyl peptide receptor 1 y Formyl peptide receptor 2. DP2 presenta poca o ninguna relación de secuencia de aminoácidos con los otros ocho receptores de prostanoides (véase Receptor de eicosanoides#Receptores de prostenoides ) . [ 6 ] [ 7 ]

Expresión

Se descubrió que DP2 estimula el movimiento dirigido o quimiotaxis de las células T colaboradoras tipo 2 humanas (véase el modelo de células T colaboradoras Th1/Th2 ) mediante la unión a un receptor inicialmente denominado GPR44 y posteriormente CRTH2 (por C hemoattractant R eceptor-homologous molecule expressed on T - Helper type 2 cells). Además de estas células T colaboradoras, el ARN mensajero de DP2 también se expresa en basófilos humanos , eosinófilos , una subpoblación de células T citotóxicas (es decir, células T CD8+), tálamo , ovario y bazo, y, en el sistema nervioso central , en la corteza frontal, la protuberancia , el hipocampo y, en menor medida, en el hipotálamo y el núcleo caudado / putamen . Estos transcritos también se detectan en el hígado fetal y el timo . [ 8 ] [ 7 ] [ 9 ]

Ligandos

Ligandos activadores

Las siguientes prostaglandinas estándar tienen las siguientes afinidades y potencias relativas en la unión y activación de DP 2 : PGD 2 >> PGF2alfa = PGE2 > PGI2 = tromboxano A2 . Las prostaglandinas ciclopentenona , PGJ2, Δ12-PGJ2 y 15-d-Δ12,14-PGJ2 son derivados de PGD 2 formados espontáneamente o facilitados por proteínas que se generan in vitro e in vivo; estos derivados tienen afinidades de unión y potencias activadoras sobre DP 2 que son similares a las de PGD 2 . Los estudios sugieren que al menos algunos, si no la mayoría o todos, los efectos citotóxicos de los derivados de prostaglandina ciclopentenona de PGD 2 actúan independientemente de DP2. Ciertos metabolitos y derivados de PGD2 , a saber, 13,14-dihidro-15-ceto-PGD2 y 15(S)-15-metil-PGD2, son aproximadamente 10 veces menos activos que PGD2, mientras que el fármaco indometacina es débil en la activación de DP2 . [ 9 ]

Ligandos inhibidores

Los siguientes compuestos son antagonistas selectivos del receptor DP2 y, por lo tanto, inhiben su activación : fevipiprant , setipiprant , ADC-3680, AZD-1981, MK-1029, MK-7246, OC-459, OC000459, QAV-680 y TM30089. Ramatroban y vidupiprant son antagonistas no selectivos (es decir, se sabe que influyen en otros receptores) del DP2 . [ 9 ]

Mecanismos de activación celular

Los receptores acoplados a proteínas G (GPCR), como el DP2, son proteínas de membrana integrales que, al unirse a sus ligandos correspondientes (o, en algunos casos, incluso cuando no están unidos a ligandos y, por lo tanto, actúan de forma continua y constitutiva {véase Receptor (bioquímica)#Actividad constitutiva }), movilizan uno o más tipos de proteínas G heterotriméricas . El DP2 se clasifica como un receptor de prostanoides "contráctil" porque puede provocar la contracción del músculo liso. Como lo demuestra su descubrimiento inicial como receptor de PGD2 en células T helper tipo 2, el DP2 activado desencadena que las proteínas G heterotriméricas unidas a la subunidad Gi alfa se disocien en sus componentes a) Las subunidades Gi alfa (también denominadas subunidades Gi α ) inhiben la adenilil ciclasa b) El complejo de subunidades G beta-gamma (G βγ ) tiene muchas funciones potenciales, incluyendo la estimulación de la fosfolipasa C para escindir el fosfatidilinositol trifosfato en inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG), la inhibición o estimulación de la adenilil ciclasa dependiendo de la isoforma, la activación de los canales GIRK y la activación de GRK. El IP3 eleva los niveles de Ca2 citosólico, regulando así las vías de señalización sensibles al Ca2 ; el DAG activa ciertas enzimas de la proteína quinasa C (PKC) que fosforilan y regulan así las proteínas diana involucradas en la señalización celular; y la adenil ciclasa convierte el AMP en AMP cíclico (cAMP), regulando así negativamente las proteínas sensibles al cAMP involucradas en la señalización celular. [ 10 ] [ 11 ] Simultáneamente con la movilización de estas vías, el DP 2 activado también moviliza las quinasas de receptores acoplados a proteínas G (GRK, GRK2, GRK3 y/o GRK6) y la arrestina -2 (también denominada arrestina beta 1 o β-arrestina). Las GRK, junto con las PKC activadas por DAG, fosforilan el DP 2 para promover su internalización, mientras que la arrestina-2 inhibe que el DP 2 active aún más las proteínas G heterotriméricas, al tiempo que une el DP 2 a elementos, clatrina y el adaptador de clatrina AP2 , de la maquinaria de internalización del receptor. Estas vías hacen que el DP 2 sea incapaz de movilizar las proteínas G heterotriméricas [ 12 ]de este modo, la célula se vuelve menos sensible o insensible a una mayor estimulación por ligandos DP. Este proceso, denominado desensibilización homóloga , actúa como un limitador fisiológico de las respuestas celulares a los activadores DP2 . [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]

Función

Alergia

Los ligandos que activan DP2 estimulan la quimiotaxis in vitro (es decir, la migración dirigida) de leucocitos activos en la mediación de respuestas alérgicas, como eosinófilos , basófilos y células Th2 . La activación de DP2 también estimula a los eosinófilos y basófilos a liberar al medio extracelular los numerosos elementos proalérgicos de sus gránulos. [ 10 ] La activación de DP2 inducida por ligandos tiene actividades similares in vivo: estimula la acumulación y activación de eosinófilos, basófilos y células Th2 en sitios de inflamación naciente en modelos animales. [ 11 ] PGD2 , actuando a través de DP2 , estimula la quimiotaxis in vitro de células CD8+ , aunque no se ha aclarado la contribución de esto a la función in vivo de DP2 . [ 15 ]

Se ha demostrado que los antagonistas del receptor PDP 2 inducen reacciones alérgicas en las vías respiratorias de ratones y ovejas, así como en las vías respiratorias y la nariz de cobayas. [ 15 ]

Los ratones modificados genéticamente para ser deficientes en DP2 ( es decir, ratones DP2 −/- ) presentan defectos en la generación de respuestas asmáticas en modelos de: a) asma inducida por alérgenos, b) alergia dérmica, c) liberación de ACTH y cortisol en respuesta a estímulos inflamatorios, y d) percepción del dolor causado por la inflamación en tejidos periféricos. [ 10 ] [ 11 ] [ 16 ] Los ratones DP2 −/- también son altamente resistentes a la sepsis bacteriana gram (-) causada por ligadura y punción cecal; el efecto protector se asoció con una menor carga bacteriana y una menor producción de citocinas proinflamatorias (es decir, TNF-α, IL-6 y CCL3) y una mayor producción de una citocina antiinflamatoria (IL-10). [ 8 ]

Embriogénesis

Estudios realizados en ratones deficientes en el gen Dp2 (es decir, Dp2 −/- ) indican que DP2 es esencial para el control de los genes del ciclo celular en los testículos fetales, los cuales contribuyen a la detención del proceso mitótico y a la diferenciación de las células germinales. Este control implica, al menos en parte, la activación dependiente de DP2 del marcador de células germinales masculinas Nanos2 y la inhibición de la meiosis mediante la represión de Stra8. [ 17 ]

Estudios de genómica humana

El haplotipo 1544G-1651G en la región 3'-no traducida del gen DP2 aumentó la estabilidad del ARNm del gen ; este haplotipo se ha asociado con una mayor incidencia de asma en estudios de muestreo de población china y africana, pero no japonesa. [ 18 ] [ 19 ] La variante de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) rs11571288 C/G [ 20 ] de DP 2 se ha asociado con un aumento en el porcentaje de eosinófilos circulantes, un aumento en la expresión de DP 2 por estas células, una tasa mejorada de diferenciación de células precursoras a células Th2 en cultivo, una mayor producción de citocinas Th2 (es decir, IL-4 e IL-13 ) por estas células y una mayor incidencia de asma en un muestreo de canadienses caucásicos multiétnicos. [ 18 ] [ 21 ]

Estudios clínicos

Enfermedades alérgicas

Setipiprant (ACT-129968), un antagonista selectivo y de administración oral del receptor DP2 , demostró ser bien tolerado y razonablemente eficaz para reducir las respuestas de las vías respiratorias inducidas por alérgenos en ensayos clínicos con pacientes asmáticos . [ 22 ] [ 23 ] Sin embargo, si bien el fármaco respalda el concepto de que el DP2 contribuye al asma, no mostró una ventaja suficiente sobre los fármacos existentes y se suspendió su desarrollo para esta aplicación (véase setipiprant ). [ 24 ]

Los pacientes con urticaria crónica espontánea presentan una expresión significativamente menor del receptor DP2 en la membrana superficial de sus eosinófilos y basófilos sanguíneos, un resultado totalmente consistente con la activación inicial de este receptor y su posterior desensibilización (véase la sección anterior sobre "Mecanismos de activación celular"). [ 25 ] El antagonista del receptor DP2 , AZD1981, se encuentra en un ensayo clínico de fase 2 para el tratamiento de la urticaria crónica idiopática. [ 26 ]

Un estudio de prueba de concepto, aleatorizado, parcialmente ciego, controlado con placebo y cruzado de dos vías, que compara la eficacia del antagonista del receptor DP 2 , QAV680, en el tratamiento de la rinitis alérgica [ 27 ] y un estudio sobre la efectividad de OC000459, un antagonista del receptor DP 2 , para reducir la exacerbación del asma inducida por la infección experimentalmente inducida por rinovirus en sujetos [ 28 ] , acaba de completarse o está en curso, respectivamente.

Otras enfermedades y afecciones

Calvicie

Al actuar a través del receptor DP2 , la PGD2 puede inhibir el crecimiento del cabello, lo que sugiere que este receptor es un objetivo potencial para el tratamiento de la calvicie. [ 29 ] Un fármaco potencial para bloquear el receptor DP2 y , por lo tanto, mejorar la calvicie es el compuesto setipiprant . [ 30 ] Se está llevando a cabo un estudio de fase 2A para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia del setipiprant oral en comparación con un placebo en hombres de 18 a 49 años con alopecia androgenética . [ 31 ]

Véase también

Referencias

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .