receptor de prostaciclina

Los prostanoides estándar presentan las siguientes eficacias relativas como ligandos de receptores en la unión y activación de IP: PGI₂ _>> PGD₂ = PGE₂ = PGF₂α > TXA₂ . En estudios de unión típicos, PGI₂ _alcanza la mitad de su capacidad máxima de unión y acciones estimulantes celulares a una concentración de aproximadamente 1 nanomolar, mientras que las demás prostaglandinas son entre 50 y 100 veces más débiles. Sin embargo, PGI₂ _es muy inestable, transformándose espontáneamente en un derivado mucho menos activo, 6-ceto-PGF₁α, en menos de un minuto tras su formación. Esta inestabilidad dificulta la definición de la afinidad exacta de PGI₂ _por IP. Por ello, resulta fundamental contar con análogos sintéticos estables de PGI₂ _para su uso clínico. Los agonistas de receptores más potentes para unirse y activar el IP son iloprost , taprosteno y esuberaprost, que tienen valores de K _d (es decir, concentraciones que se unen a la mitad de los receptores IP disponibles) en el rango de nanomoles /litro bajos. ^{[ 7 ] [ 8 ]}

Varios compuestos sintéticos se unen al IP, pero no lo activan, inhibiendo así su activación por los ligandos activadores descritos anteriormente. Estos antagonistas del receptor incluyen RO1138452, RO3244794, TG6-129 y BAY-73-1449, todos los cuales tienen valores de K _d para el IP iguales o inferiores a niveles bajos de nanomol/litro. ^{[ 7 ]}

Los ratones con deleción del gen IP (es decir, ratones IP(-/-)) exhiben una mayor tendencia a la trombosis en respuesta al endotelio inducido experimentalmente , un resultado que parece reflejar, al menos en parte, la pérdida de la actividad antiplaquetaria de IP. ^{[ 13 ] [ 14 ]} La activación de las plaquetas animales y humanas por IP inhibe su respuesta de agregación y, como consecuencia de esta inhibición, la coagulación sanguínea dependiente de plaquetas . El eje PGI ₂ -IP junto con la producción de óxido nítrico , actuando juntos de forma aditiva y potencialmente sinérgica, son reguladores negativos potentes y fisiológicos de la función plaquetaria y, por lo tanto, de la coagulación sanguínea en humanos. Los estudios sugieren que el eje PGI ₂ -IP está alterado en pacientes con tendencia a desarrollar trombosis patológica , como ocurre en la obesidad, la diabetes y la enfermedad de las arterias coronarias . ^{[ 11 ] [ 15 ]}

La activación de IP estimula la dilatación de arterias y venas en diversos modelos animales, así como en humanos. Aumenta el flujo sanguíneo a través de, por ejemplo, la circulación pulmonar, coronaria, retiniana y coroidea . La inhalación de _PGI2 provoca una disminución moderada de la presión arterial diastólica y una pequeña disminución de la presión arterial sistólica en humanos. Esta acción implica la capacidad de IP para relajar el músculo liso vascular y se considera una de las funciones fundamentales de los receptores de IP. Además, los ratones IP(-/-) con una dieta alta en sal desarrollan niveles significativamente más altos de hipertensión , fibrosis cardíaca e hipertrofia cardíaca que los ratones control. Los efectos vasodilatadores y, quizás, inhibidores de plaquetas de los receptores de IP probablemente subyacen a su capacidad para suprimir la hipertensión y proteger tejidos como el corazón en este modelo, así como el corazón, el cerebro y el tracto gastrointestinal en diversos modelos animales de lesión isquémica . ^{[ 11 ]} De hecho, los agonistas de IP se utilizan para tratar a pacientes con enfermedades de vasoconstricción patológica . ^{[ 16 ]} La inyección de activadores de IP en la piel de roedores aumenta la permeabilidad capilar local y la hinchazón; los ratones IP(-/-) no muestran este aumento de la permeabilidad capilar y la hinchazón en respuesta no solo a los activadores de IP, sino también en un modelo de edema de pata inducido por carragenina o bradicinina . Los antagonistas de IP también reducen la permeabilidad capilar y la hinchazón inducidas experimentalmente en ratas. Esta acción también se considera una función fisiológica de los receptores de IP, ^{[ 8 ] [ 11 ]} pero puede contribuir a la toxicidad de los activadores de IP en pacientes al inducir, por ejemplo, edema pulmonar potencialmente mortal . ^{[ 16 ]}

Los activadores de IP inhiben la adhesión de plaquetas circulantes y leucocitos al endotelio vascular, bloqueando así su entrada en sitios de daño tisular. Estos activadores también inhiben la proliferación de células musculares lisas vasculares al bloquear su ciclo de crecimiento y desencadenar su apoptosis (es decir, muerte celular ). Estas acciones, junto con sus efectos antiinflamatorios, podrían explicar la capacidad de la eliminación del gen IP en un modelo de ratón ApoE(−/−) para causar una tasa acelerada de desarrollo de aterosclerosis. ^{[ 8 ] [ 11 ]}

Estudios en ratones indican que el eje PGI2 _- IP activa vías de señalización celular que tienden a suprimir la inflamación alérgica. Este eje inhibe la producción de citocinas proinflamatorias (p. ej., IL-12, TNF-alfa, IL-1-alfa e IL-6) por parte de las células dendríticas derivadas de la médula ósea ( células presentadoras de antígenos que procesan el material antigénico , lo presentan en su superficie para su entrega a las células T y regulan las respuestas del sistema inmunitario innato y adaptativo) (p. ej., IL-12 , TNF-alfa , IL-1-alfa e IL-6 ), al tiempo que las estimula para aumentar la producción de la citocina antiinflamatoria IL-10. La activación del receptor IP en estas células también bloquea la expresión, estimulada por lipopolisacáridos , de proteínas de superficie celular proinflamatorias (p. ej., CD86 , CD40 y moléculas MHC de clase II ), que son fundamentales para el desarrollo de respuestas inmunitarias adaptativas. Las células dendríticas derivadas de la médula ósea activadas por el receptor de IL mostraron una capacidad muy reducida para estimular la proliferación de células T colaboradoras , así como la capacidad de estas células para producir citocinas proalérgicas (es decir, IL-5 e IL-13 ). En un modelo murino de inflamación alérgica, la PGI2 _redujo la maduración y migración de células dendríticas maduras pulmonares a los ganglios linfáticos mediastínicos , al tiempo que aumentó la salida de células dendríticas inmaduras del pulmón. Estos efectos dieron como resultado una disminución en las respuestas inducidas por alérgenos de las células que median la reactividad alérgica, las células TH-2 . Es probable que estas respuestas inducidas por IP contribuyan a su función aparente de inhibir ciertas respuestas inflamatorias en ratones , como lo demuestra el fracaso de los ratones deficientes en el receptor de IP para desarrollar respuestas alérgicas completas de las vías respiratorias pulmonares a la ovoalbúmina en un modelo de inflamación alérgica. ^{[ 8 ] [ 6 ]}

En estudios en humanos, la PGI2 _no alteró las respuestas de broncoconstricción al alérgeno, pero sí protegió contra la broncoconstricción inducida por el ejercicio y por agua ultrasónica en pacientes asmáticos. También provocó broncodilatación en dos pacientes asmáticos. Sin embargo, estos estudios se realizaron antes de la disponibilidad de agonistas IP potentes y selectivos. Estos agonistas podrían producir resultados inhibidores más eficaces en enfermedades alérgicas de las vías respiratorias, pero su toxicidad (por ejemplo, edema pulmonar, hipotensión) ha tendido a restringir su estudio en pacientes asmáticos. ^{[ 6 ]}

Los receptores IP también parecen estar involucrados en la supresión de respuestas inflamatorias no alérgicas. Los ratones deficientes en receptores IP muestran una reducción en la extensión y progresión de la inflamación en un modelo de artritis inducida por colágeno. Este efecto puede resultar de la regulación de la expresión de genes proinflamatorios relacionados con la artritis (es decir, los de IL-6 , VEGF-A y RANKL ). ^{[ 9 ] [ 11 ]} Por otro lado, los receptores IP pueden servir para promover respuestas inflamatorias no alérgicas: los ratones deficientes en receptores IP mostraron una mayor inflamación pulmonar en un modelo de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina, mientras que los ratones modificados para sobreexpresar la enzima formadora de PGI ₂ , la prostaciclina sintasa , en sus células epiteliales de las vías respiratorias estuvieron protegidos contra la lesión pulmonar en este modelo. ^{[ 6 ]}

Los ratones IP(-/-) muestran poca o ninguna respuesta de contorsión en un modelo de dolor inducido por ácido acético. El receptor IP del ratón también parece estar involucrado en el desarrollo de la hiperalgesia inducida por calor . Estos y otros estudios que utilizan antagonistas del receptor IP en ratas indican que los receptores IP en las neuronas sensoriales que perciben el dolor de los ganglios de la raíz dorsal , así como en ciertas neuronas de la médula espinal, transmiten señales de dolor, particularmente el dolor desencadenado por la inflamación. ^{[ 8 ] [ 11 ]}

Los agonistas del receptor IP, particularmente cuando se usan por vía intravenosa, se han asociado con el desarrollo rápido de edema pulmonar, hipotensión, sangrado debido a la inhibición de la agregación plaquetaria y taquicardia. ^{[ 17 ] [ 18 ]} El uso clínico de estos agonistas está contraindicado en pacientes que padecen muchas afecciones. Por ejemplo, el agonista IP iloprost está contraindicado en pacientes con angina inestable; insuficiencia cardíaca descompensada (a menos que esté bajo estrecha supervisión médica); arritmias cardíacas graves; defectos valvulares cardíacos congénitos o adquiridos ; mayor riesgo de sangrado; antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 6 meses; o antecedentes de eventos cerebrovasculares (p. ej. accidente cerebrovascular) en los últimos 3 meses.

Los agonistas del receptor IP son fármacos de primera línea para tratar la hipertensión pulmonar . Los principales fármacos de esta categoría incluyen la propia PGI _{2 (es decir,} epoprostenol ), iloprost , treprostinil y beraprost , siendo el epoprostenol el preferido en algunos estudios. ^{[ 17 ] [ 19 ] [ 20 ]} Sin embargo, a los agonistas IP de reciente desarrollo con características farmacológicas favorables, como Selexipag, la FDA de EE. UU. les ha otorgado la designación de medicamento huérfano para el tratamiento de la hipertensión pulmonar. Los agonistas IP también se utilizan para tratar la vasoconstricción grave en la enfermedad de Raynaud , síndromes similares a la enfermedad de Raynaud y esclerodermia . ^{[ 21 ] [ 22 ]} El epoprostenol produce mejoras en los parámetros hemodinámicos y la oxigenación en pacientes que sufren el síndrome de dificultad respiratoria aguda , pero debido al número limitado de ensayos clínicos aleatorizados y la falta de estudios que investiguen la mortalidad, su uso no puede recomendarse como tratamiento estándar para esta enfermedad y debe reservarse para aquellos refractarios a las terapias tradicionales. ^{[ 18 ]} Un metaanálisis de 18 ensayos clínicos sobre el uso de prostanoides, incluidos principalmente agonistas del receptor IP, en pacientes con enfermedad arterial periférica grave de las extremidades inferiores debido a diversas causas, encontró que estos fármacos pueden reducir la extensión del tejido de la extremidad que necesita ser amputado. Sin embargo, los estudios no respaldaron el uso extensivo de prostanoides en pacientes con isquemia crítica de las extremidades como complemento de la revascularización o como alternativa a la amputación mayor en casos que no pueden someterse a revascularización. ^{[ 23 ]}

Los agonistas del receptor IP se han utilizado para tratar la tromboangeítis obliterante , una enfermedad que implica la coagulación sanguínea y la inflamación de las arterias y venas pequeñas y medianas de las manos y los pies. ^{[ 24 ]}

Una sustitución sinónima de adenina (A) por citosina (C) en la base 984 (es decir, A984C) en el exón 3 de PTGIR' es la variante de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) más frecuente en una muestra de japoneses. Esta variante se asoció con un aumento en las respuestas de activación plaquetaria in vitro y un aumento en la incidencia de isquemia cerebral . Otras dos variantes sinónimas de SNP, V53V y S328S, en PTGIR en un estudio de población italiana se asociaron con una respuesta de activación plaquetaria aumentada y trombosis venosa profunda. ^{[ 25 ]} La variante rara de SNP 795C de 794T en el gen PTGIR se asocia con una mayor incidencia de asma inducida por aspirina y una mayor disminución porcentual en la respuesta del volumen espiratorio forzado de las vías respiratorias a la inhalación de un compuesto similar a la aspirina (ácido lisina-acetilsalicílico) en una muestra de población coreana. ^{[ 26 ] [ 27 ]}