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Paul Negulescu

Paul Adrian Negulescu es un biólogo celular estadounidense- rumano . Es vicepresidente sénior de la empresa farmacéutica estadounidense Vertex Pharmaceuticals . Recibió el Premi...

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Paul Adrian Negulescu es un biólogo celular estadounidense- rumano . Es vicepresidente sénior de la empresa farmacéutica estadounidense Vertex Pharmaceuticals . Recibió el Premio Shaw 2022 en Ciencias de la vida y medicina , junto con Michael J. Welsh , por su trabajo que descubrió la etiología de la fibrosis quística y desarrolló medicamentos efectivos . [3]

Vida temprana y educación

Negulescu nació en San Francisco, hijo de inmigrantes rumanos de primera generación . Su padre era cirujano , [1] y su abuelo, Constantin Vișoianu , fue ministro de Asuntos Exteriores de Rumania. [4] [5] Tiene un hermano. [1]

Debido a su experiencia de la infancia, Negulescu quería graduarse en historia en la Universidad de California, Berkeley . Una clase de fisiología de tercer año impartida por Roger Y. Tsien tuvo una gran influencia en Negulescu, quien finalmente se graduó con una doble titulación en historia y fisiología en 1986. Luego continuó sus estudios y realizó un doctorado en fisiología con Terry Machen, que completó en 1990. [1]

Carrera

Negulescu comenzó su carrera como investigador postdoctoral en la Universidad de California, Berkeley y bajo la dirección de Michael Cahalan en la Universidad de California, Irvine . Estaba planeando mudarse a la Universidad de Connecticut cuando Roger Y. Tsien le pidió que se uniera a una empresa emergente que estaba formando llamada Aurora Biosciences . [1] [6] Negulescu se unió a Aurora Biosciences en 1996 como uno de los primeros empleados. [7] Se convirtió en vicepresidente sénior de Discovery Biology en 1999. Cuando Vertex Pharmaceuticals adquirió Aurora Biosciences en 2001, [8] fue nombrado vicepresidente sénior de investigación. [1] Negulescu ha dirigido el Centro de investigación de San Diego de Vertex Pharmaceuticals desde 2003. [9]

Investigación

La investigación de Negulescu se centra en la terapia de la fibrosis quística . La fibrosis quística puede ser causada por cualquiera de las miles de mutaciones identificadas en la proteína CFTR , un canal iónico que permite el paso de iones de cloruro . Estas mutaciones se han clasificado en Clase I a V, y las mutaciones de Clase III causan puertas de canal defectuosas en CFTR a pesar de la expresión normal de la proteína. [10] A través de un cribado de alto rendimiento , su equipo en Vertex Pharmaceuticals descubrió ivacaftor , un potenciador de molécula pequeña que aumenta la probabilidad de que se abran las puertas CFTR mutadas. [11] [12] La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó ivacaftor para pacientes con fibrosis quística con una mutación específica de Clase III en 2012, y desde entonces también ha sido aprobado para clases de mutaciones. [13] Cabe destacar que la aprobación ampliada en 2017 se basó únicamente en datos in vitro , debido a la pequeña cantidad de pacientes portadores de esas raras mutaciones, lo que hace imposible los ensayos clínicos . [14]

Negulescu también lideró el descubrimiento de otro fármaco para la fibrosis quística, lumacaftor , que se conoce como un "corrector" ya que actúa como chaperona para ayudar a que la proteína CFTR se pliegue correctamente. [15] Por lo tanto, se puede utilizar en pacientes con mutaciones de clase II, que crean una proteína CFTR mal plegada que no puede alcanzar la superficie celular . [13] La mutación de clase II más común es F508del. [16] Nuevamente con un cribado de alto rendimiento, Negulescu y su equipo descubrieron que lumacaftor puede corregir la proteína CFTR mutada por F508del. [17] Más tarde se descubrió que el fármaco no era lo suficientemente eficaz cuando se administraba solo, [18] pero sí lo era cuando se administraba junto con ivacaftor. [19] La FDA aprobó esta combinación de fármacos en 2015. [20] Investigaciones posteriores condujeron al descubrimiento de tezacaftor y elexacaftor , otros 2 correctores de la proteína CFTR. [21] La combinación triple elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor fue aprobada por la FDA en 2019. [22]

Honores y premios

Vida personal

Negulescu conoció a su esposa, Debbie, durante su estancia en la Universidad de California, Irvine . [1]

Referencias

  1. ^ abcdefghij «Autobiografía de Paul A Negulescu». Fundación Premio Shaw . Archivado desde el original el 12 de octubre de 2022. Consultado el 12 de octubre de 2022 .
  2. ^ "El papel y la regulación del calcio intracelular durante el acoplamiento estímulo-secreción en la célula parietal". Universidad de California, Berkeley . Archivado desde el original el 12 de octubre de 2022. Consultado el 12 de octubre de 2022 .
  3. ^ "Press Release" (Nota de prensa). Fundación Premio Shaw. 24 de mayo de 2022. Archivado desde el original el 12 de octubre de 2022 . Consultado el 12 de octubre de 2022 .
  4. ^ "Obituario de Florica Visoianu". The Washington Post . 10 de abril de 2005. Archivado desde el original el 15 de octubre de 2022 . Consultado el 15 de octubre de 2022 .
  5. ↑ «Muere Constantin Vișoianu, funcionario rumano». The Washington Post . 5 de enero de 1994. Archivado desde el original el 15 de octubre de 2022. Consultado el 15 de octubre de 2022 .
  6. ^ Kresge, Nicole; Simoni, Robert D.; Hill, Robert L. (2006). "La química de los indicadores fluorescentes: el trabajo de Roger Y. Tsien". Journal of Biological Chemistry . 281 (37): e29–e31. doi : 10.1016/S0021-9258(19)34942-7 . Archivado desde el original el 15 de octubre de 2022 . Consultado el 15 de octubre de 2022 .
  7. ^ ab "Paul Negulescu". Fundación Warren Alpert . Archivado desde el original el 15 de octubre de 2022. Consultado el 15 de octubre de 2022 .
  8. ^ Pollack, Andrew (1 de mayo de 2001). "TECNOLOGÍA; Vertex compra a un rival de biotecnología por 592 millones de dólares". The New York Times . Archivado desde el original el 16 de octubre de 2022 . Consultado el 16 de octubre de 2022 .
  9. ^ "Paul Negulescu, Ph.D." Vertex Pharmaceuticals . Archivado desde el original el 8 de mayo de 2019. Consultado el 8 de mayo de 2019 .
  10. ^ Shteinberg, Michal; Haq, Iram J; Polineni, Deepika; Davies, Jane C (2021). "Fibrosis quística". The Lancet . 397 (10290): 2195–2211. doi :10.1016/S0140-6736(20)32542-3. PMID  34090606. S2CID  235327978 . Consultado el 17 de octubre de 2022 .
  11. ^ Van Goor, Fredrick; Hadida, Sabine; Grootenhuis, Peter DJ; Burton, Bill; Cao, Dong; Neuberger, Tim; Turnbull, Amanda; Singh, Ashvani; Joubran, John; Hazlewood, Anna; Zhou, Jinglan; McCartney, Jason; Arumugam, Vijayalaksmi; Decker, Caroline; Yang, Jennifer; Young, Chris; Olson, Eric R.; Wine, Jeffery J.; Frizzell, Raymond A. (2009). "Rescate de la función de las células epiteliales de las vías respiratorias con fibrosis quística in vitro mediante un potenciador de CFTR, VX-770". Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 106 (44): 18825–18830. Código Bibliográfico :2009PNAS..10618825V. doi : 10.1073/pnas.0904709106 . Número de modelo : PMID 19846789  . 
  12. ^ Lin, Lawrence; Yee, Sook Wah; Kim, Richard B.; Giacomini, Kathleen M. (2015). "Transportadores de SLC como objetivos terapéuticos: oportunidades emergentes". Nature Reviews Drug Discovery . 14 (8): 543–560. doi :10.1038/nrd4626. PMC 4698371 . PMID  26111766. 
  13. ^ ab Rey, Michael M.; Bonk, Michael P.; Hadjiliadis, Denis (2019). "Fibrosis quística: nuevos conocimientos y terapias". Revista Anual de Medicina . 70 : 197–210. doi : 10.1146/annurev-med-112717-094536 . PMID  30312551. S2CID  52975540 . Consultado el 17 de octubre de 2022 .
  14. ^ Kingwell, Katie (2017). "La FDA aprueba la primera vía in vitro para una aprobación ampliada". Nature Reviews Drug Discovery . 16 (9): 591–592. doi :10.1038/nrd.2017.140. PMID  28860581. S2CID  2421594 . Consultado el 17 de octubre de 2022 .
  15. ^ Fiedorczuk, Karol; Chen, Jue (2022). "Mecanismo de corrección de CFTR mediante correctores de plegamiento de tipo I". Cell . 185 (1): 158–168. doi : 10.1016/j.cell.2021.12.009 . PMID  34995514. S2CID  235649986.
  16. ^ "Tipos de mutaciones del gen CFTR". Cystic Fibrosis Foundation . Archivado desde el original el 18 de octubre de 2022. Consultado el 18 de octubre de 2022 .
  17. ^ Van Goor, Fredrick; Hadida, Sabine; Grootenhuis, Peter DJ; Burton, Bill; Stack, Jeffrey H.; Straley, Kimberly S.; Decker, Caroline J.; Miller, Mark; McCartney, Jason; Olson, Eric R.; Wine, Jeffrey J.; Frizzell, Ray A.; Ashlock, Melissa; Negulescu, Paul A. (2011). "Corrección del defecto de procesamiento de la proteína F508del-CFTR in vitro mediante el fármaco en investigación VX-809". Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 108 (46): 18843–18848. Bibcode :2011PNAS..10818843V. doi : 10.1073/pnas.1105787108 . PMC 3219147 . PMID  21976485. 
  18. ^ Clancy, JP; Rowe, Steven M.; Accurso, Frank J.; Aitken, Moira L.; Amin, Raouf S.; Ashlock, Melissa A.; Ballmann, Manfred; Boyle, Michael P.; Bronsveld, Inez; Campbell, Preston W.; De Boeck, Kris; Donaldson, Scott H.; Dorkin, Henry L.; Dunitz, Jordan M.; Durie, Peter R.; Jain, Manu; Leonard, Anissa; McCoy, Karen S.; Moss, Richard B.; Pilewski, Joseph M.; Rosenbluth, Daniel B.; Rubenstein, Ronald C.; Schechter, Michael S.; Botfield, Martyn; Ordoñez, Claudia L; Spencer-Green, George T.; Vernillet, Laurent; Wisseh, Steve; Yen, Karl; Konstan, Michael W. (2012). "Resultados de un estudio de fase IIa de VX-809, un compuesto corrector de CFTR en investigación, en sujetos con fibrosis quística homocigotos para la mutación F508del-CFTR". Thorax . 67 (1): 12–18. doi :10.1136/thoraxjnl-2011-200393. PMC 3746507 . PMID  21825083. Archivado desde el original el 19 de octubre de 2022 . Consultado el 19 de octubre de 2022 . 
  19. ^ Wainwright, Claire E.; Elborn, J. Stuart; Ramsey, Bonnie W.; Marigowda, Gautham; Huang, Xiaohong; Cipolli, Marco; Colombo, Carla; Davies, Jane C.; De Boeck, Kris; Flume, Patrick A.; Konstan, Michael W.; McColley, Susanna A.; McCoy, Karen; McKone, Edward F.; Munck, Anne; Ratjen, Felix; Rowe, Steven M.; Waltz, David; Boyle, Michael P.; Grupo de estudio TRAFFIC; Grupo de estudio TRANSPORT (2015). "Lumacaftor-ivacaftor en pacientes con fibrosis quística homocigotos para Phe508del CFTR". The New England Journal of Medicine . 373 (3): 220–231. doi :10.1056/NEJMoa1409547. PMC 4764353 . Número de modelo:  PMID25981758. 
  20. ^ Morgan, David (13 de mayo de 2015). «El panel de la FDA recomienda el tratamiento de la fibrosis quística Vertex». Reuters . Archivado desde el original el 19 de octubre de 2022. Consultado el 19 de octubre de 2022 .
  21. ^ "Ensayo". Fundación Premio Shaw. 29 de septiembre de 2022. Archivado desde el original el 12 de octubre de 2022 . Consultado el 18 de octubre de 2022 .
  22. ^ "La FDA aprueba una nueva terapia innovadora para la fibrosis quística" (Nota de prensa). Administración de Alimentos y Medicamentos . 21 de octubre de 2019. Archivado desde el original el 20 de octubre de 2022. Consultado el 20 de octubre de 2022 .
  23. ^ "El premio 2022 en ciencias de la vida y medicina". Fundación Premio Shaw. Archivado desde el original el 5 de octubre de 2022 . Consultado el 5 de octubre de 2022 .
  24. ^ Premio Wiley 2023
  25. ^ "EL PREMIO BREAKTHROUGH ANUNCIA A LOS GALARDONADOS DE 2024 EN CIENCIAS DE LA VIDA, FÍSICA FUNDAMENTAL Y MATEMÁTICAS". PREMIO BREAKTHROUGH . 14 de septiembre de 2023 . Consultado el 14 de septiembre de 2023 .
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