PDX1

En el desarrollo pancreático , Pdx1 es expresado por una población de células en la región del intestino anterior posterior del endodermo definitivo , y las células epiteliales Pdx1 ⁺ dan origen a los brotes pancreáticos en desarrollo y, finalmente, a todo el páncreas: sus poblaciones de células exocrinas, endocrinas y ductales. ^{[ 11 ]} Las células pancreáticas Pdx1 ⁺ aparecen por primera vez en el día embrionario 8.5-9.0 del ratón (E8.5-9.0), y la expresión de Pdx1 continúa hasta E12.0-E12.5. ^{[ 12 ]} Los ratones homocigotos con deleción del gen Pdx1 forman brotes pancreáticos pero no desarrollan un páncreas, ^{[ 13 ]} y los ratones transgénicos en los que la aplicación de tetraciclina provoca la muerte de las células Pdx1 ⁺ son casi completamente apancreáticos si se administra doxiciclina (derivado de la tetraciclina) durante todo el embarazo de estos ratones transgénicos, lo que ilustra la necesidad de las células Pdx1 ⁺ en el desarrollo pancreático. ^{[ 12 ]}

Pdx1 se acepta como el marcador más temprano para la diferenciación pancreática, con el destino de las células pancreáticas controlado por factores de transcripción posteriores. ^{[ 13 ]} El brote pancreático inicial está compuesto por células progenitoras pancreáticas Pdx1 ⁺ que coexpresan Hlxb9 , Hnf6 , Ptf1a y NKX6-1 . Estas células proliferan y se ramifican en respuesta a la señalización de FGF-10 . Posteriormente, comienza la diferenciación de las células pancreáticas; una población de células tiene la señalización Notch inhibida y, posteriormente, expresa Ngn3 . Esta población Ngn3 ⁺ es una población transitoria de progenitores endocrinos pancreáticos que da origen a las células α, β, Δ, PP y ε de los islotes de Langerhans . ^{[ 12 ]} Otras células darán origen a las poblaciones de células pancreáticas exocrinas y ductales .

Las etapas finales del desarrollo del páncreas implican la producción de diferentes células endocrinas , incluidas las células β productoras de insulina y las células α productoras de glucagón . Pdx1 es necesario para la maduración de las células β: las células β en desarrollo coexpresan Pdx1, NKX6-1 e insulina , un proceso que resulta en el silenciamiento de MafB y la expresión de MafA , un cambio necesario en la maduración de las células β. ^{[ 11 ]} En esta etapa del desarrollo del páncreas, la disminución experimental en la expresión de Pdx1 resulta en la producción de un menor número de células β y un aumento asociado en el número de células α. ^{[ 14 ]}

En el páncreas maduro, la expresión de Pdx1 parece ser necesaria para el mantenimiento y la supervivencia de las células β. Por ejemplo, la reducción experimental del nivel de expresión de Pdx1 en esta etapa hace que las células β produzcan mayores cantidades de glucagón, ^{[ 15 ]} lo que sugiere que Pdx1 inhibe la conversión de células β en células α. Además, Pdx1 parece ser importante en la mediación del efecto de la insulina sobre la muerte celular programada apoptótica de las células β: una pequeña concentración de insulina protege a las células β de la apoptosis, pero no en células donde se ha inhibido la expresión de Pdx1. ^{[ 16 ] [ 17 ]}

Pdx1 es necesario para el desarrollo del duodeno proximal y el mantenimiento de la unión gastroduodenal. ^{[ 18 ]} Los enterocitos duodenales , las glándulas de Brunner y las células enteroendocrinas (incluidas las del antro gástrico ) dependen de la expresión de Pdx1. Es un gen ParaHox que, junto con Sox2 y Cdx2 , determina la diferenciación celular correcta en el intestino proximal. ^{[ 18 ]} En el duodeno de ratones maduros, se han identificado varios genes que dependen de la expresión de Pdx1, incluidos algunos que afectan la absorción de lípidos y hierro. ^{[ 19 ]}