Fenobarbital

El fenobarbital , también conocido como fenobarbitona , vendido bajo la marca Luminal, entre otras, es un medicamento del tipo barbitúrico . ^{[ 6 ]} La Organización Mundial de la Salud (OMS) lo recomienda para el tratamiento de ciertos tipos de epilepsia en países en desarrollo . ^{[ 8 ]} En el mundo desarrollado, se usa comúnmente para tratar las convulsiones en niños pequeños , ^{[ 9 ]} mientras que otros medicamentos se usan generalmente en niños mayores y adultos. ^{[ 10 ]} También se usa con fines veterinarios. ^{[ 11 ]}

Puede administrarse mediante infusión intravenosa lenta (infusión IV), intramuscular (IM) u oral (ingestión oral). No se recomienda la administración subcutánea . ^{[ 6 ]} La vía IV o IM (formas inyectables) puede utilizarse para tratar el estado epiléptico si otros fármacos no logran resultados satisfactorios. ^{[ 6 ]} El fenobarbital se utiliza ocasionalmente para tratar el insomnio , la ansiedad y la abstinencia de benzodiazepinas (así como la abstinencia de otros fármacos en circunstancias específicas), y antes de la cirugía como ansiolítico y para inducir sedación . ^{[ 6 ]} Generalmente comienza a hacer efecto en cinco minutos cuando se administra por vía intravenosa y en media hora cuando se administra por vía oral. ^{[ 6 ]} Sus efectos duran entre cuatro horas y dos días. ^{[ 6 ] [ 7 ]}

Los efectos secundarios potencialmente graves incluyen una disminución del nivel de conciencia y depresión respiratoria . ^{[ 6 ]} Existe la posibilidad de abuso y síndrome de abstinencia tras un uso prolongado. ^{[ 6 ]} También puede aumentar el riesgo de suicidio . ^{[ 6 ]}

En Australia, pertenece a la categoría D de riesgo durante el embarazo, lo que significa que puede causar daño si se toma durante el embarazo. ^{[ 6 ] [ 12 ]} Si se usa durante la lactancia, puede provocar somnolencia en el bebé. ^{[ 13 ]} El fenobarbital actúa aumentando la actividad del neurotransmisor inhibidor GABA . ^{[ 6 ]}

El fenobarbital fue descubierto en 1912 y es el medicamento anticonvulsivo más antiguo que aún se usa comúnmente . ^{[ 14 ] [ 15 ]} Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . ^{[ 16 ]}

El fenobarbital se utiliza en el tratamiento de todos los tipos de crisis epilépticas , excepto las crisis de ausencia . ^{[ 17 ] [ 18 ]} No es menos eficaz en el control de las crisis que la fenitoína , pero el fenobarbital no se tolera tan bien. ^{[ 19 ]} El fenobarbital puede ofrecer una ventaja clínica sobre la carbamazepina para el tratamiento de las crisis de inicio parcial . La carbamazepina puede ofrecer una ventaja clínica sobre el fenobarbital para las crisis tónico-clónicas de inicio generalizado . ^{[ 20 ]}

Los fármacos de primera línea para el tratamiento del estado epiléptico son las benzodiazepinas , como lorazepam , clonazepam , midazolam o diazepam . Si estos fallan, se puede usar fenitoína , siendo el fenobarbital una alternativa en EE. UU. (preferido en lactantes), pero utilizado solo como tercera línea en el Reino Unido. ^{[ 21 ]} En caso de que esto no funcione, el único tratamiento es la anestesia en cuidados intensivos . ^{[ 18 ] [ 22 ]} La Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda el fenobarbital como tratamiento de primera línea en los países en desarrollo, donde se usa comúnmente. ^{[ 8 ] [ 23 ]}

El fenobarbital es el fármaco de primera elección para el tratamiento de las convulsiones neonatales . ^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]} La preocupación de que las convulsiones neonatales en sí mismas puedan ser dañinas lleva a la mayoría de los médicos a tratarlas agresivamente. Sin embargo, no existe evidencia confiable que respalde este enfoque. ^{[ 28 ]}

El fenobarbital se utiliza a veces para la desintoxicación de alcohol y benzodiazepinas debido a sus propiedades sedantes y anticonvulsivas. Las benzodiazepinas clordiazepóxido (Librium) y oxazepam (Serax) han reemplazado en gran medida al fenobarbital para la desintoxicación. ^{[ 29 ]}

El fenobarbital es útil para el insomnio y la ansiedad . ^{[ 30 ]}

La sedación y la hipnosis son los principales efectos secundarios (ocasionalmente, también los efectos deseados) del fenobarbital. Los efectos sobre el sistema nervioso central , como mareos, nistagmo y ataxia , también son frecuentes. En pacientes ancianos, puede causar excitación y confusión, mientras que en niños puede provocar hiperactividad paradójica . ^{[ 37 ]}

El fenobarbital es un inductor de la enzima hepática citocromo P450 . Se une a los receptores del factor de transcripción que activan la transcripción del citocromo P450, aumentando así su cantidad y, por lo tanto, su actividad. ^{[ 38 ]} Se debe tener precaución al usarlo en niños. Entre los fármacos anticonvulsivos, las alteraciones del comportamiento ocurren con mayor frecuencia con clonazepam y fenobarbital. ^{[ 39 ]}

La porfiria intermitente aguda , la hipersensibilidad a cualquier barbitúrico, la dependencia previa a barbitúricos, la insuficiencia respiratoria grave (como en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica ), la insuficiencia hepática grave , el embarazo y la lactancia son contraindicaciones para el uso de fenobarbital. ^{[ 37 ]}

El fenobarbital provoca una depresión de los sistemas corporales, principalmente del sistema nervioso central y periférico . Por lo tanto, la principal característica de una sobredosis de fenobarbital es una ralentización de las funciones corporales, que incluye disminución del nivel de conciencia (incluso coma ), bradicardia , bradipnea , hipotermia e hipotensión (en casos de sobredosis masivas). La sobredosis también puede provocar edema pulmonar e insuficiencia renal aguda como consecuencia del shock , pudiendo causar la muerte.

El electroencefalograma (EEG) de una persona con sobredosis de fenobarbital puede mostrar una marcada disminución de la actividad eléctrica, hasta el punto de simular la muerte cerebral . Esto se debe a una profunda depresión del sistema nervioso central y suele ser reversible. ^{[ 40 ]}

El tratamiento de la sobredosis de fenobarbital es de soporte y consiste principalmente en el mantenimiento de la permeabilidad de las vías respiratorias (mediante intubación endotraqueal y ventilación mecánica ), la corrección de la bradicardia y la hipotensión (con líquidos intravenosos y vasopresores , si es necesario) y la eliminación de la mayor cantidad posible de fármaco del organismo. En sobredosis muy elevadas, el carbón activado en dosis múltiples es un pilar fundamental del tratamiento, ya que el fármaco experimenta recirculación enterohepática. La alcalinización de la orina (lograda con bicarbonato de sodio) aumenta la excreción renal. La hemodiálisis es eficaz para eliminar el fenobarbital del organismo y puede reducir su semivida hasta en un 90 %. ^{[ 40 ]} No existe un antídoto específico para la intoxicación por barbitúricos. ^{[ 41 ]}

El fenobarbital actúa como un modulador alostérico que prolonga el tiempo de apertura del canal iónico cloruro al interactuar con las subunidades del receptor GABA _A. Mediante esta acción, el fenobarbital aumenta el flujo de iones cloruro hacia la neurona, lo que disminuye la excitabilidad de la neurona postsináptica . La hiperpolarización de esta membrana postsináptica conlleva una disminución de los aspectos excitatorios generales de la neurona postsináptica. Al dificultar la despolarización de la neurona, se incrementa el umbral del potencial de acción de la neurona postsináptica. ^{[ 42 ]}

También se cree que el bloqueo directo de los receptores glutamatérgicos AMPA y de kainato contribuye al efecto hipnótico/anticonvulsivo que se observa con el fenobarbital. ^{[ 43 ] [ 44 ]}

El fenobarbital tiene una biodisponibilidad oral de aproximadamente el 90%. Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax ₎ se alcanzan entre ocho y doce horas después de la administración oral. Es uno de los barbitúricos de acción más prolongada disponibles: permanece en el organismo durante un tiempo muy prolongado (semivida de dos a siete días) y tiene una unión a proteínas muy baja (del 20 al 45%). El fenobarbital se metaboliza en el hígado, principalmente mediante hidroxilación y glucuronidación , e induce numerosas isoenzimas del sistema del citocromo P450 . El citocromo P450 2B6 ( CYP2B6 ) es inducido específicamente por el fenobarbital a través del heterodímero del receptor nuclear CAR / RXR . Se excreta principalmente por los riñones . ^{[ 45 ]}

El primer fármaco barbitúrico, el barbital , fue sintetizado en 1902 por los químicos alemanes Emil Fischer y Joseph von Mering , y fue comercializado inicialmente como Veronal por Friedr. Bayer et comp . Para 1904, Fischer ya había sintetizado varios fármacos relacionados, incluido el fenobarbital. El fenobarbital fue lanzado al mercado en 1912 por la compañía farmacéutica Bayer con la marca Luminal. Siguió siendo un sedante e hipnótico de uso común hasta la introducción de las benzodiazepinas en la década de 1960. ^{[ 46 ]}

Phenobarbital's soporific, sedative and hypnotic properties were well known in 1912, but it was not yet known to be an effective anti-convulsant. The young doctor Alfred Hauptmann^[47] gave it to his epilepsy patients as a tranquilizer and discovered their seizures were susceptible to the drug. Hauptmann performed a careful study of his patients over an extended period. Most of these patients were using the only effective drug then available, bromide, which had terrible side effects and limited efficacy. On phenobarbital, their epilepsy was much improved: those with the most severe disease had fewer and lighter seizures while some patients became seizure-free. In addition, they improved physically and mentally as bromides were removed from their regimen. Patients who had been institutionalised due to the severity of their epilepsy were able to leave and, in some cases, resume employment. Hauptmann dismissed concerns that its effectiveness in stalling seizures could lead to patients developing a build-up that needed to be "discharged". As he expected, withdrawal of the drug led to an increase in seizure frequency – it was not a cure. The drug was quickly adopted as the first widely effective anti-convulsant, though World War I delayed its introduction in the U.S.^[48]

In 1939, a German family asked Adolf Hitler to have their disabled son killed; the five-month-old boy was given a lethal dose of Luminal after Hitler sent his own doctor to examine him. A few days later 15 psychiatrists were summoned to Hitler's Chancellery and directed to commence a clandestine program of involuntary euthanasia.^[49][50]

In 1940, at a clinic in Ansbach, Germany, around 50 intellectually disabled children were injected with Luminal and killed that way. A plaque was erected in their memory in 1988 in the local hospital at Feuchtwanger Strasse 38, although a newer plaque does not mention that patients were killed using barbiturates on site.^[51][52] Luminal was used in the Nazi children's euthanasia program until at least 1943.^[53][54]

Phenobarbital was used to treat neonatal jaundice by increasing liver metabolism and thus lowering bilirubin levels. In the 1950s, phototherapy was discovered, and became the standard treatment.^[55]

El fenobarbital se utilizó durante más de 25 años como profilaxis en el tratamiento de las convulsiones febriles . ^{[ 56 ]} Si bien fue un tratamiento eficaz para prevenir las convulsiones febriles recurrentes, no tuvo un efecto positivo en el pronóstico del paciente ni en el riesgo de desarrollar epilepsia. El tratamiento de las convulsiones febriles simples con profilaxis anticonvulsiva ya no se recomienda. ^{[ 57 ] [ 58 ]}

El fenobarbital es uno de los fármacos de primera línea de elección para tratar la epilepsia en perros , así como en gatos . ^{[ 11 ]}

También se utiliza para tratar el síndrome de hiperestesia felina en gatos cuando las terapias antiobsesivas resultan ineficaces. ^{[ 72 ]}

También puede utilizarse para tratar convulsiones en caballos cuando el tratamiento con benzodiazepinas ha fracasado o está contraindicado. ^{[ 73 ]}