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La pleiotropía ( del griego antiguo πλείων ( pleíōn ) ' más ' y τρόπος ( trópos ) ' giro, camino, manera, estilo ' ) es una condición en la que un solo gen o variante genética influye en múltiples rasgos fenotípicos . Un gen que tiene tales efectos múltiples se denomina gen pleiotrópico . Las mutaciones en genes pleiotrópicos pueden afectar varios rasgos simultáneamente, a menudo porque el producto génico se utiliza en diversas células y afecta a diferentes objetivos biológicos a través de vías de señalización compartidas.
La pleiotropía puede resultar de varios mecanismos distintos pero potencialmente superpuestos, incluyendo la pleiotropía génica , la pleiotropía del desarrollo y la pleiotropía selectiva. La pleiotropía génica ocurre cuando un producto génico interactúa con múltiples proteínas o cataliza diferentes reacciones. La pleiotropía del desarrollo se refiere a mutaciones que producen varios efectos fenotípicos durante el desarrollo. La pleiotropía selectiva ocurre cuando un solo fenotipo influye en la aptitud evolutiva de múltiples maneras (dependiendo de factores como la edad y el sexo). [ 1 ]
También existen tres tipos principales de efectos pleiotrópicos genéticos cuando una variante o gen está asociado con más de un rasgo:
- Pleiotropía biológica , donde una variante genética afecta directamente a múltiples rasgos a través de vías biológicas.
- Pleiotropía mediada , donde una variante influye en un rasgo, lo que a su vez provoca cambios en un segundo rasgo, y
- Pleiotropía espuria , donde los sesgos estadísticos o metodológicos hacen que parezca falsamente que una variante está asociada con múltiples rasgos. [ 2 ]
Un ejemplo bien conocido de pleiotropía es la fenilcetonuria (PKU) , un trastorno genético causado por una mutación en un solo gen del cromosoma 12 que codifica la enzima fenilalanina hidroxilasa . Esta mutación provoca la acumulación del aminoácido fenilalanina en el organismo, afectando a múltiples sistemas, como el nervioso y el tegumentario . [ 3 ]
La acción pleiotrópica de los genes puede limitar la tasa de evolución multivariada cuando la selección natural , la selección sexual o la selección artificial sobre un rasgo favorecen un alelo, mientras que la selección sobre otros rasgos favorece un alelo diferente. Las mutaciones pleiotrópicas a veces pueden ser perjudiciales, especialmente cuando afectan negativamente a rasgos esenciales. Las correlaciones genéticas y las respuestas a la selección son los ejemplos más frecuentes de pleiotropía.
La pleiotropía está muy extendida en el genoma, y muchos genes influyen en rasgos y vías biológicas. Comprender la pleiotropía es fundamental en los estudios de asociación del genoma completo ( GWAS ), donde las variantes suelen estar vinculadas a múltiples rasgos o enfermedades.
Historia
Los rasgos pleiotrópicos ya habían sido reconocidos en la comunidad científica, pero no se habían experimentado hasta el experimento de Gregor Mendel con plantas de guisantes en 1866. Mendel observó que ciertos rasgos de las plantas de guisantes (color de la cubierta de la semilla, color de la flor y manchas axiales) parecían heredarse juntos; [ 4 ] sin embargo, su correlación con un solo gen nunca se ha demostrado.
El término «pleiotropía» fue acuñado por primera vez por Ludwig Plate en su Festschrift , publicado en 1910. [ 4 ] Originalmente definió la pleiotropía como la situación en la que «varias características dependen de ... [la herencia]; estas características aparecerán siempre juntas y, por lo tanto, pueden aparecer correlacionadas». [ 5 ] Esta definición se sigue utilizando hoy en día.
Después de la definición de Plate, Hans Gruneberg fue el primero en estudiar los mecanismos de la pleiotropía. [ 4 ] En 1938, Gruneberg publicó un artículo que dividía la pleiotropía en dos tipos distintos: pleiotropía "genuina" y pleiotropía "espuria". La pleiotropía "genuina" se da cuando dos productos primarios distintos surgen de un mismo locus . La pleiotropía "espuria", por otro lado, se da cuando un producto primario se utiliza de diferentes maneras o cuando un producto primario inicia una cascada de eventos con diferentes consecuencias fenotípicas . Gruneberg llegó a estas distinciones después de experimentar con ratas con mutaciones esqueléticas . Reconoció que la pleiotropía "espuria" estaba presente en la mutación, mientras que la pleiotropía "genuina" no lo estaba, invalidando así parcialmente su propia teoría original . [ 6 ] Mediante investigaciones posteriores , se ha establecido que la definición de pleiotropía "espuria" de Gruneberg es lo que ahora identificamos simplemente como "pleiotropía". [ 4 ]
En 1941, los genetistas estadounidenses George Beadle y Edward Tatum invalidaron aún más la definición de pleiotropía "genuina" de Gruneberg, abogando en cambio por la hipótesis de "un gen, una enzima" que fue introducida originalmente por el biólogo francés Lucien Cuénot en 1903. [ 4 ] [ 7 ] Esta hipótesis cambió la investigación futura sobre la pleiotropía hacia cómo un solo gen puede producir varios fenotipos.
A mediados de la década de 1950, Richard Goldschmidt y Ernst Hadorn , mediante investigaciones individuales separadas, reforzaron la falacia de la pleiotropía "genuina". Unos años más tarde, Hadorn dividió la pleiotropía en un modelo "mosaico" (que postula que un locus afecta directamente a dos rasgos fenotípicos) y un modelo "relacional" (análogo a la pleiotropía "espuria"). Estos términos ya no se utilizan, pero han contribuido a la comprensión actual de la pleiotropía. [ 4 ]
Al aceptar la hipótesis de un gen-una enzima, los científicos se centraron en cómo los rasgos fenotípicos desacoplados pueden verse afectados por la recombinación genética y las mutaciones, aplicándola a poblaciones y evolución . [ 4 ] Esta visión de la pleiotropía, la "pleiotropía universal", definida como la capacidad de las mutaciones de locus para afectar prácticamente todos los rasgos, fue sugerida por primera vez por el Modelo Geométrico de Ronald Fisher en 1930. Este modelo matemático ilustra cómo la aptitud evolutiva depende de la independencia de la variación fenotípica respecto de los cambios aleatorios (es decir, las mutaciones). Teoriza que una mayor independencia fenotípica corresponde a una menor probabilidad de que una mutación determinada dé como resultado un aumento de la aptitud. [ 8 ]
Ampliando el trabajo de Fisher, Sewall Wright aportó más evidencia en su libro de 1968, Evolution and the Genetics of Populations: Genetic and Biometric Foundations, utilizando la genética molecular para respaldar la idea de la "pleiotropía universal". Los conceptos de estos diversos estudios sobre la evolución han dado origen a numerosos proyectos de investigación relacionados con la aptitud individual. [ 1 ]
En 1957, el biólogo evolutivo George C. Williams teorizó que los efectos antagónicos se manifestarían durante el ciclo de vida de un organismo si este estuviera estrechamente ligado y fuera pleiotrópico. La selección natural favorece los genes que son más beneficiosos antes de la reproducción que después (lo que conduce a un aumento del éxito reproductivo ). Sabiendo esto, Williams argumentó que si solo existiera un ligamiento estrecho , entonces los rasgos beneficiosos aparecerían tanto antes como después de la reproducción debido a la selección natural. Sin embargo, esto no se observa en la naturaleza, y por lo tanto, la pleiotropía antagónica contribuye al deterioro gradual con la edad ( senescencia ). [ 9 ]
Mecanismo
La pleiotropía describe el efecto genético de un solo gen sobre múltiples rasgos fenotípicos. Investigaciones genéticas recientes distinguen entre tres formas de pleiotropía:
Pleiotropía biológica
La pleiotropía biológica, también conocida como pleiotropía horizontal, se produce cuando una variante o gen causal tiene efectos directos e independientes sobre más de un fenotipo. Existen dos subtipos de pleiotropía biológica: la pleiotropía monogénica y la pleiotropía reguladora multigénica .
Pleiotropía de un solo gen
Las variantes de riesgo causales pueden afectar varios rasgos al actuar sobre un solo gen que tiene múltiples efectos. Existen diversas maneras en que puede ocurrir este tipo de pleiotropía genética, y estas posibilidades pueden superponerse. Por ejemplo, un gen puede tener más de una función molecular, estar involucrado en varias vías biológicas o procesos celulares distintos, o estar activo en diferentes órganos, tejidos, momentos y lugares del cuerpo, influyendo cada uno en diferentes rasgos. Además, un gen puede producir diferentes versiones de una proteína, llamadas isoformas , que varían en estructura y función y contribuyen a la amplia gama de efectos del gen. [ 10 ]
Pleiotropía reguladora multigénica
La pleiotropía también se produce cuando una variante causal altera la expresión de muchos genes. Cada uno de estos genes puede influir en la configuración de diferentes resultados fenotípicos. La pleiotropía reguladora también puede surgir de influencias genéticas en la estructura tridimensional de los cromosomas. [ 10 ]
Pleiotropía mediada
También conocida como pleiotropía vertical, ocurre cuando una variante causal afecta un rasgo que, a su vez, afecta otro rasgo diferente. Un ejemplo de pleiotropía mediada es que las variantes genéticas que afectan la lipoproteína de baja densidad (LDF) también afectan la enfermedad de las arterias coronarias. [ 10 ]
Pleiotropía espuria
En ocasiones, lo que parece pleiotropía puede deberse a problemas en el diseño del estudio o en la definición de los genes y rasgos de riesgo, lo que lleva a conclusiones erróneas sobre la pleiotropía. La pleiotropía espuria se produce cuando existe una clasificación errónea, ya sea a nivel genómico o fenotípico. A nivel genómico, esto puede ocurrir cuando una región del genoma vinculada a un rasgo específico incluye variantes causales relacionadas. En estos casos, las variantes que influyen en diferentes fenotipos mediante mecanismos biológicos distintos pueden aparecer erróneamente como un único locus pleiotrópico. [ 10 ]
Otro
Pleiotropía horizontal inducida por poligénesis
Se ha introducido un cuarto tipo, la pleiotropía horizontal inducida por poligénesis, donde varios loci genéticos con efectos causales podrían estar vinculados a múltiples rasgos fenotípicos. [ 11 ]
Pleiotropía de red
Otro modelo propuesto es la pleiotropía de red. En este modelo, una única variante causal influye en varios rasgos a través de uno o más tipos de células intermedias dentro de la misma red. Puede ser especialmente útil para explicar trastornos psiquiátricos multidimensionales como la esquizofrenia y el trastorno bipolar . [ 11 ]
Puntuaciones de riesgo poligénico y pleiotropía en rasgos complejos
Uno de los principales desafíos es determinar si un gen influye en más de un rasgo. Una razón es que no siempre está claro cómo agrupar o nombrar los rasgos al estudiarlos. Otro desafío es que muchos de los métodos utilizados para evaluar la pleiotropía lo hacen de forma indirecta. Por lo general, estos métodos parten de la suposición de que un gen no afecta a ningún rasgo y luego buscan evidencia que demuestre lo contrario. Para solucionar esto, los investigadores han desarrollado mejores maneras de comprobar si un gen afecta a varios rasgos simultáneamente, utilizando métodos que no se basan en estas suposiciones indirectas. [ 11 ]
Los primeros estudios de asociación de genoma completo (GWAS) que revelaron vínculos entre muchos loci genéticos y múltiples rasgos se describían a menudo en términos de asociaciones entre fenotipos (CP). Cuando dichas asociaciones pueden rastrearse hasta un mecanismo biológico compartido en el locus causal, pueden definirse con mayor precisión como efectos pleiotrópicos. [ 11 ]
Los estudios de asociación de genoma completo y el análisis de aprendizaje automático de datos genómicos a gran escala han permitido desarrollar predictores poligénicos basados en SNP para rasgos humanos complejos. El objetivo de los GWAS era identificar la fuerza con la que una variante genética específica, típicamente un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) , se asocia con un rasgo humano particular. [ 11 ]
Una forma de cuantificar la pleiotropía es midiendo la proporción de varianza genética compartida entre dos rasgos complejos. Los análisis de cientos de pares de rasgos han demostrado que, a menudo, las regiones genómicas implicadas son en gran medida distintas, con una superposición mínima. Esto sugiere que, para los rasgos complejos estudiados hasta ahora, la pleiotropía suele ser limitada. Aun así, la identificación de variantes genéticas mediante estudios de asociación del genoma completo (GWAS) y su vinculación con vías biológicas ofrece valiosas oportunidades para mejorar el diagnóstico, desarrollar nuevas terapias y prevenir mejor las enfermedades.
Las puntuaciones de riesgo poligénico (PRS), elaboradas a partir de estos hallazgos, resultan prometedoras para predecir el riesgo individual de padecer diversas afecciones. Sin embargo, si bien las PRS presentan numerosas ventajas, su capacidad predictiva sigue siendo probabilística. La precisión y fiabilidad de estas puntuaciones están actualmente bajo escrutinio, lo que subraya la necesidad de una interpretación cautelosa al aplicarlas en contextos clínicos o de salud pública. [ 11 ]
Modelos para el origen
Un modelo básico del origen de la pleiotropía describe un único locus genético que influye en un rasgo. Inicialmente, este gen solo afecta al rasgo modificando la expresión de otros genes. Con el tiempo, dicho locus afectaría a dos rasgos al interactuar con un segundo locus. Si ambos rasgos son favorecidos por la selección natural simultáneamente, la conexión entre ellos se fortalece. Pero si solo se selecciona un rasgo, la conexión se debilita. Finalmente, los rasgos que sufrieron selección direccional simultáneamente quedaron vinculados por un único gen, dando lugar a la pleiotropía.
El modelo de "barrera de pleiotropía" propone un patrón de crecimiento logístico para el aumento de la pleiotropía a lo largo del tiempo. [ 12 ] Este modelo diferencia entre los niveles de pleiotropía en genes evolutivamente más jóvenes y más antiguos sometidos a selección natural. Sugiere un mayor potencial de innovación fenotípica en genes evolutivamente más recientes debido a sus menores niveles de pleiotropía.
Otros modelos más complejos compensan algunas de las deficiencias del modelo básico, como la presencia de múltiples rasgos o suposiciones sobre cómo los loci afectan a dichos rasgos. También proponen la idea de que la pleiotropía aumenta la variación fenotípica de ambos rasgos, ya que una sola mutación en un gen tendría el doble de efecto. [ 13 ]
Evolución
La pleiotropía puede tener un efecto en la tasa evolutiva de los genes y las frecuencias alélicas . Tradicionalmente, los modelos de pleiotropía han predicho que la tasa evolutiva de los genes está relacionada negativamente con la pleiotropía : a medida que aumenta el número de rasgos de un organismo, disminuyen las tasas evolutivas de los genes en la población de dicho organismo. [ 14 ] Esta relación no se ha encontrado claramente en estudios empíricos durante mucho tiempo. [ 15 ] [ 16 ] Sin embargo, un estudio basado en genes de enfermedades humanas reveló evidencia de una menor tasa evolutiva en genes con mayor pleiotropía.
En el apareamiento, para muchos animales las señales y los receptores de la comunicación sexual pueden haber evolucionado simultáneamente como la expresión de un solo gen, en lugar de ser el resultado de la selección sobre dos genes independientes, uno que afecta el rasgo de señalización y otro que afecta el rasgo del receptor . [ 17 ] En tal caso, la pleiotropía facilitaría el apareamiento y la supervivencia. Sin embargo, la pleiotropía también puede actuar negativamente. Un estudio sobre escarabajos de las semillas encontró que el conflicto sexual intralocus surge cuando la selección de ciertos alelos de un gen que son beneficiosos para un sexo causa la expresión de rasgos potencialmente dañinos por el mismo gen en el otro sexo, especialmente si el gen está ubicado en un cromosoma autosómico . [ 18 ]
Los genes pleiotrópicos actúan como una fuerza arbitraria en la especiación . William R. Rice y Ellen E. Hostert (1993) concluyen que el aislamiento precigótico observado en sus estudios es producto del papel equilibrador de la pleiotropía en la selección indirecta. Al imitar los rasgos de especies híbridas completamente infértiles , observaron que la fertilización de los óvulos se impedía en sus ocho estudios independientes, un probable efecto de los genes pleiotrópicos en la especiación. [ 19 ] Asimismo, la selección estabilizadora de los genes pleiotrópicos permite que se altere la frecuencia alélica. [ 20 ]
Los estudios sobre genómica evolutiva de hongos han demostrado rasgos pleiotrópicos que afectan simultáneamente la adaptación y el aislamiento reproductivo , convirtiendo las adaptaciones directamente en especiación . Un caso particularmente revelador de este efecto es la especificidad del huésped en ascomicetos patógenos y, específicamente, en Venturia , el hongo responsable de la sarna del manzano . Estos hongos parásitos se adaptan a un huésped y solo pueden reproducirse dentro de un huésped compartido después de obtener recursos. [ 21 ] Dado que un solo gen de toxina o alelo de virulencia puede otorgar la capacidad de colonizar al huésped, la adaptación y el aislamiento reproductivo se facilitan instantáneamente y, a su vez, causan especiación adaptativa pleiotrópica. Los estudios sobre genómica evolutiva de hongos dilucidarán aún más las primeras etapas de divergencia como resultado del flujo genético y proporcionarán información sobre la divergencia adaptativa inducida pleiotrópicamente en otros eucariotas . [ 21 ]
Pleiotropía antagónica
En ocasiones, un gen pleiotrópico puede ser tanto perjudicial como beneficioso para un organismo, lo que se conoce como pleiotropía antagónica . Esto puede ocurrir cuando el rasgo es beneficioso para las primeras etapas de la vida del organismo, pero no para las etapas posteriores. Estas compensaciones son posibles, ya que la selección natural afecta más a los rasgos que se expresan en las primeras etapas de la vida, cuando la mayoría de los organismos son más fértiles, que a los que se expresan en etapas posteriores. [ 22 ]
Esta idea es fundamental para la hipótesis de la pleiotropía antagónica , desarrollada por primera vez por G. C. Williams en 1957. Williams sugirió que algunos genes responsables de una mayor aptitud en el organismo joven y fértil contribuyen a una menor aptitud en etapas posteriores de la vida, lo que podría ofrecer una explicación evolutiva para la senescencia . Un ejemplo es el gen p53 , que suprime el cáncer pero también suprime las células madre , las cuales regeneran el tejido desgastado. [ 17 ]
Desafortunadamente, el proceso de pleiotropía antagónica puede resultar en una ruta evolutiva alterada con adaptación retardada , además de reducir efectivamente el beneficio general de cualquier alelo aproximadamente a la mitad. Sin embargo, la pleiotropía antagónica también confiere mayor "capacidad de persistencia" evolutiva a los genes que controlan rasgos beneficiosos, ya que un organismo con una mutación en esos genes tendría una menor probabilidad de reproducirse con éxito, dado que múltiples rasgos se verían afectados, potencialmente para peor. [ 23 ]
La pleiotropía antagónica puede manifestarse de diversas maneras, dependiendo de los contextos en los que se produzcan sus efectos positivos y negativos. Estos efectos pueden surgir en diferentes etapas de la vida. Por ejemplo, ciertos alelos de ORL1 (receptor 1 de lipoproteínas de baja densidad tipo lectina) pueden potenciar la defensa inmunitaria en la infancia, pero también aumentar el riesgo de enfermedad cardiovascular en la edad adulta. Asimismo, es posible que se produzcan efectos positivos y negativos simultáneamente; por ejemplo, algunos alelos del receptor de andrógenos (AR) parecen disminuir el riesgo de padecer cáncer de mama, pero a la vez aumentan el riesgo de cáncer de ovario . [ 24 ]
La anemia falciforme es un ejemplo clásico del beneficio mixto que proporciona la persistencia de los genes pleiotrópicos, ya que la mutación a Hb-S confiere a los heterocigotos la ventaja adaptativa de la resistencia a la malaria como rasgo de células falciformes , mientras que los homocigotos tienen una esperanza de vida significativamente menor, lo que se conoce como " ventaja del heterocigoto ". Dado que ambos estados están ligados al mismo gen mutado, grandes poblaciones son hoy en día susceptibles a la anemia falciforme a pesar de ser un trastorno genético que afecta negativamente a la aptitud biológica. [ 25 ]
Ejemplos
Humano
Albinismo
El albinismo es una mutación del gen TYR , también llamado tirosinasa. Esta mutación causa la forma más común de albinismo. La mutación altera la producción de melanina , afectando así los rasgos relacionados con la melanina y otros rasgos dependientes en todo el organismo. La melanina es una sustancia producida por el cuerpo que se utiliza para absorber la luz y dar color a la piel. Los indicios de albinismo son la ausencia de color en los ojos, el cabello y la piel de un organismo, debido a la falta de melanina. Algunas formas de albinismo también presentan síntomas que se manifiestan a través de movimientos oculares rápidos, fotosensibilidad y estrabismo . [ 26 ]
Fenilcetonuria (PKU)
Un ejemplo común de pleiotropía es la fenilcetonuria (PKU). Esta enfermedad causa discapacidad intelectual y reducción de la pigmentación del cabello y la piel , y puede ser causada por diversas mutaciones en el gen del cromosoma 12 que codifica la enzima fenilalanina hidroxilasa , la cual convierte el aminoácido fenilalanina en tirosina . Dependiendo de la mutación, esta conversión se reduce o se interrumpe por completo. La fenilalanina no convertida se acumula en el torrente sanguíneo y puede alcanzar niveles tóxicos para el sistema nervioso en desarrollo de los recién nacidos y los lactantes. La forma más peligrosa se denomina PKU clásica, común en los bebés. El bebé parece normal al principio, pero en realidad sufre una discapacidad intelectual permanente. Esto puede causar síntomas como discapacidad intelectual, marcha y postura anormales y retraso en el crecimiento. Dado que el cuerpo utiliza la tirosina para producir melanina (un componente del pigmento del cabello y la piel), la incapacidad para convertir los niveles normales de fenilalanina en tirosina puede provocar cabello y piel claros. [ 3 ] La frecuencia de esta enfermedad varía mucho. Específicamente, en Estados Unidos, la fenilcetonuria (PKU) se presenta en casi 1 de cada 10 000 nacimientos. Gracias al cribado neonatal, los médicos pueden detectar la PKU en un bebé más temprano. Esto les permite comenzar el tratamiento precozmente, evitando que el bebé sufra los efectos graves de la PKU. La PKU es causada por una mutación en el gen PAH, cuya función es instruir al cuerpo sobre cómo producir fenilalanina hidroxilasa. La fenilalanina hidroxilasa es la que convierte la fenilalanina, ingerida a través de la dieta, en otras sustancias que el cuerpo puede utilizar. La mutación a menudo disminuye la eficacia o la velocidad a la que la hidroxilasa descompone la fenilalanina. Esto es lo que provoca que la fenilalanina se acumule en el cuerpo. [ 27 ]
Anemia falciforme
La anemia falciforme es una enfermedad genética que causa la deformación de los glóbulos rojos, que adquieren una forma rígida y semilunar en lugar de la forma redonda y flexible normal. [ 28 ] Es causada por un cambio en un nucleótido, una mutación puntual [ 29 ] en el gen HBB . El gen HBB codifica la información para producir la subunidad beta-globina de la hemoglobina , que es la proteína que los glóbulos rojos utilizan para transportar oxígeno por todo el cuerpo. La anemia falciforme se produce cuando la mutación del gen HBB hace que ambas subunidades beta-globina de la hemoglobina se transformen en hemoglobina S (HbS). [ 30 ]
La anemia falciforme es una enfermedad pleiotrópica porque la expresión de un solo gen HBB mutado produce numerosas consecuencias en todo el cuerpo. La hemoglobina mutada forma polímeros y se agrupa, lo que provoca que los glóbulos rojos falciformes desoxigenados adquieran la forma de hoz deformada. [ 31 ] Como resultado, las células son inflexibles y no pueden fluir fácilmente a través de los vasos sanguíneos, lo que aumenta el riesgo de coágulos sanguíneos y posiblemente priva a los órganos vitales de oxígeno. [ 30 ] Algunas complicaciones asociadas con la anemia falciforme incluyen dolor, daño orgánico, accidentes cerebrovasculares , presión arterial alta y pérdida de visión. Los glóbulos rojos falciformes también tienen una vida útil más corta y mueren prematuramente. [ 32 ]
síndrome de Marfan
El síndrome de Marfan (SMF) es un trastorno autosómico dominante que afecta a entre 1 de cada 5 y 10 000 personas. [ 33 ] El SMF se origina por una mutación en el gen FBN1 , que codifica la glicoproteína fibrilina-1, un componente principal de las microfibrillas extracelulares que forman los tejidos conectivos . [ 33 ] Se han encontrado más de 1000 mutaciones diferentes en FBN1 que dan lugar a una función anormal de la fibrilina, lo que se relaciona con el alargamiento progresivo y el debilitamiento de los tejidos conectivos. Dado que estas fibras se encuentran en los tejidos de todo el cuerpo, las mutaciones en este gen pueden tener un efecto generalizado en ciertos sistemas, incluidos el esquelético , el cardiovascular y el nervioso , así como los ojos y los pulmones. [ 33 ]
Sin intervención médica, el pronóstico del síndrome de Marfan puede variar de moderado a potencialmente mortal, y el 90 % de las causas conocidas de muerte en pacientes diagnosticados se relacionan con complicaciones cardiovasculares e insuficiencia cardíaca congestiva . Otras características del síndrome de Marfan incluyen una mayor envergadura de los brazos y una menor proporción entre la parte superior e inferior del cuerpo. [ 33 ]
susceptibilidad al dolor
En el contexto del dolor, la pleiotropía se refiere a la capacidad de un solo gen o región genómica para influir en múltiples rasgos relacionados con el dolor . Un estudio que realizó un análisis conjunto de asociación de todo el genoma de 17 rasgos relacionados con el dolor reveló que muchos de los 99 loci de riesgo identificados son pleiotrópicos. [ 34 ] Esto implica que, en lugar de que estos loci estén asociados con un solo tipo de dolor, muchos loci genéticos contribuyen a la susceptibilidad a diversas formas de dolor, incluidos dolores de cabeza , dolor muscular y dolor crónico .
Estos loci pleiotrópicos se clasificaron en cuatro grupos: loci asociados con casi todos los rasgos de dolor, loci asociados con un tipo específico de dolor, loci asociados con múltiples formas de dolor musculoesquelético y loci asociados con dolores de cabeza .
Además, la pleiotropía no se limitó a diferentes tipos de dolor, sino que también se extendió a rasgos psiquiátricos, metabólicos e inmunológicos. Se encontraron correlaciones genéticas entre la susceptibilidad al dolor y afecciones como la depresión , el aumento del índice de masa corporal, el asma y las enfermedades cardiovasculares.
Animales
gallinas
Las gallinas presentan diversos rasgos afectados por genes pleiotrópicos. Algunas presentan el rasgo de plumas rizadas , en el que todas sus plumas se curvan hacia afuera y hacia arriba en lugar de permanecer planas contra el cuerpo. Se descubrió que el rasgo de plumas rizadas se origina por una deleción en la región genómica que codifica la α-queratina. Este gen parece provocar, de forma pleiotrópica, otras anomalías como un mayor metabolismo , un mayor consumo de alimento, una frecuencia cardíaca acelerada y una madurez sexual tardía. [ 35 ]
Las gallinas domésticas se sometieron a un rápido proceso de selección que dio lugar a fenotipos no relacionados con altas correlaciones, lo que sugiere efectos pleiotrópicos, o al menos una estrecha relación, entre la masa de la cresta y las estructuras fisiológicas relacionadas con la capacidad reproductiva . Tanto los machos como las hembras con crestas más grandes tienen mayor densidad y resistencia ósea, lo que permite a las hembras depositar más calcio en las cáscaras de los huevos. Esta relación se evidencia aún más por el hecho de que dos de los genes, HAO1 y BMP2, que afectan al hueso medular (la parte del hueso que transfiere calcio a las cáscaras de los huevos en desarrollo), se encuentran en el mismo locus que el gen que afecta a la masa de la cresta. HAO1 y BMP2 también muestran efectos pleiotrópicos con comportamientos comúnmente deseados en las gallinas domésticas; aquellas gallinas que expresan niveles más altos de estos dos genes en el tejido óseo producen más huevos y muestran un menor comportamiento de incubación . [ 36 ]
Pleiotropía en psiquiatría
Autismo y esquizofrenia
La pleiotropía en los genes también se ha relacionado con ciertos trastornos psiquiátricos . La deleción en la región 22q11.2 del cromosoma 22 se ha asociado con la esquizofrenia y el autismo . [ 37 ] La esquizofrenia y el autismo están vinculados a la misma deleción genética, pero se manifiestan de forma muy diferente. El fenotipo resultante depende de la etapa de la vida en la que el individuo desarrolla el trastorno. La manifestación infantil de la deleción genética se asocia típicamente con el autismo, mientras que la expresión en la adolescencia y etapas posteriores de la deleción genética suele manifestarse en la esquizofrenia u otros trastornos psicóticos . [ 38 ] Aunque los trastornos están vinculados genéticamente, no se ha encontrado un mayor riesgo de esquizofrenia en adultos en pacientes con autismo. [ 37 ]
Un estudio de 2013 también vinculó genéticamente cinco trastornos psiquiátricos, incluyendo la esquizofrenia y el autismo. El vínculo fue un polimorfismo de un solo nucleótido de dos genes involucrados en la señalización del canal de calcio con las neuronas . Se ha descubierto que uno de estos genes, CACNA1C , influye en la cognición . Se ha asociado con el autismo, así como vinculado en estudios con la esquizofrenia y el trastorno bipolar . [ 39 ] Estos estudios particulares muestran la agrupación de estas enfermedades dentro de los propios pacientes o familias. [ 40 ] La heredabilidad estimada de la esquizofrenia es del 70% al 90%, [ 41 ] por lo tanto, la pleiotropía de los genes es crucial ya que causa un mayor riesgo de ciertos trastornos psicóticos y puede ayudar al diagnóstico psiquiátrico.
Mediante bucles en el espacio tridimensional, elementos reguladores no codificantes distantes, a veces ubicados a varios megabases de los promotores génicos, pueden interactuar físicamente con genes específicos e influir en su expresión. Por ejemplo, existe una variante genética ubicada río arriba de los grupos de genes PCDH que desempeñan un papel en el desarrollo cerebral y se ha demostrado que afecta la expresión de varios genes de protocadherina . Estos genes se han relacionado con la esquizofrenia y el trastorno depresivo mayor . [ 10 ]
organismos modelo
Alelo "mini-músculo"
Un gen descubierto recientemente en ratones domésticos de laboratorio , denominado "mini-músculo", causa, al mutar, una reducción del 50% en la masa muscular de las extremidades posteriores como su efecto principal (el efecto fenotípico por el cual fue identificado originalmente). [ 13 ] Además de una menor masa muscular en las extremidades posteriores, los ratones mutantes presentan frecuencias cardíacas más bajas durante la actividad física y una mayor resistencia. Los ratones Mini Muscle también presentan riñones e hígados más grandes. Todas estas desviaciones morfológicas influyen en el comportamiento y el metabolismo del ratón. Por ejemplo, se observó que los ratones con la mutación Mini Muscle tenían una mayor capacidad aeróbica por gramo. [ 42 ] El alelo mini-músculo muestra un comportamiento recesivo mendeliano . [ 14 ] La mutación es un polimorfismo de un solo nucleótido ( SNP ) en un intrón del gen del polipéptido pesado 4 de la miosina . [ 43 ]
Funciones celulares y reparación del ADN
proteínas de reparación del ADN
Las vías de reparación del ADN que reparan el daño al ADN celular utilizan muchas proteínas diferentes. Estas proteínas a menudo tienen otras funciones además de la reparación del ADN. [ 44 ] En humanos, los defectos en algunas de estas proteínas multifuncionales pueden causar fenotipos clínicos muy diferentes. [ 44 ] Como ejemplo, las mutaciones en el gen XPB que codifica la subunidad más grande del factor de transcripción basal II H tienen varios efectos pleiotrópicos. Se sabe que las mutaciones XPB son deficientes en la reparación por escisión de nucleótidos del ADN y en el proceso bastante separado de transcripción génica . [ 44 ] En humanos, las mutaciones XPB pueden dar lugar al trastorno propenso al cáncer xeroderma pigmentoso o al trastorno multisistémico no propenso al cáncer tricotiodistrofia . Otro ejemplo en humanos es el gen ERCC6 , que codifica una proteína que media la reparación del ADN, la transcripción y otros procesos celulares en todo el cuerpo. [ 45 ] Las mutaciones en ERCC6 están asociadas con trastornos del ojo ( distrofia retiniana ), del corazón ( arritmias cardíacas ) y del sistema inmunitario ( inmunodeficiencia linfocitaria ). [ 46 ]
Véase también
Referencias
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Enlaces externos
- La pleiotropía tiene 100 años.
- biología del desarrollo evolutivo
- conceptos de genética
