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Síndrome de DiGeorge

El síndrome de DiGeorge , también conocido como síndrome de deleción 22q11.2 , es un trastorno genético causado por una microdeleción en el brazo largo del cromosoma 22. [ 8 ] S...

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El síndrome de DiGeorge , también conocido como síndrome de deleción 22q11.2 , es un trastorno genético causado por una microdeleción en el brazo largo del cromosoma 22. [ 8 ] Si bien los síntomas pueden variar, a menudo incluyen problemas cardíacos congénitos , rasgos faciales específicos, infecciones frecuentes, discapacidad del desarrollo , discapacidad intelectual y paladar hendido . [ 8 ] Las afecciones asociadas incluyen problemas renales , esquizofrenia , pérdida de audición y trastornos autoinmunes como artritis reumatoide o enfermedad de Graves . [ 8 ] [ 9 ]

El síndrome de DiGeorge se debe típicamente a la deleción de 30 a 40 genes en la parte media del cromosoma 22, en una región conocida como 22q11.2 . [ 4 ] Aproximadamente el 90% de los casos se producen por una nueva mutación durante el desarrollo temprano, mientras que el 10% son hereditarios . [ 8 ] Es autosómico dominante , lo que significa que solo se necesita un cromosoma afectado para que se presente la afección. [ 8 ] El diagnóstico se sospecha en función de los síntomas y se confirma mediante pruebas genéticas . [ 6 ]

Aunque no existe cura, el tratamiento puede mejorar los síntomas. [ 4 ] Esto suele incluir un enfoque multidisciplinario con esfuerzos para mejorar la función de los múltiples sistemas orgánicos potencialmente afectados. [ 10 ] Los resultados a largo plazo dependen de los síntomas presentes y de la gravedad de los problemas cardíacos e inmunitarios. [ 4 ] Con el tratamiento, la esperanza de vida puede ser normal. [ 11 ]

El síndrome de DiGeorge se presenta en aproximadamente 1 de cada 4000 personas. [ 8 ] El síndrome fue descrito por primera vez en 1968 por el médico estadounidense Angelo DiGeorge . [ 12 ] [ 13 ] A finales de 1981, se determinaron las bases genéticas subyacentes. [ 13 ]

Signos y síntomas

Las características de este síndrome varían ampliamente, incluso entre miembros de la misma familia, y afectan a muchas partes del cuerpo. Los signos y síntomas característicos pueden incluir defectos congénitos como cardiopatía congénita, defectos en el paladar, más comúnmente relacionados con problemas neuromusculares de cierre ( insuficiencia velofaríngea ), dificultades de aprendizaje , leves diferencias en los rasgos faciales e infecciones recurrentes . Las infecciones son frecuentes en niños debido a problemas con la respuesta mediada por células T del sistema inmunitario , que en algunos pacientes se debe a la ausencia o hipoplasia del timo . El síndrome de DiGeorge puede detectarse por primera vez cuando un recién nacido afectado presenta defectos cardíacos o convulsiones por hipocalcemia debido a la disfunción de las glándulas paratiroides y bajos niveles de hormona paratiroidea ( paratohormona ). [ 14 ]

Las personas afectadas también pueden presentar otros tipos de defectos congénitos, como anomalías renales y dificultades significativas para alimentarse durante la infancia. Los problemas gastrointestinales también son muy comunes en esta población de pacientes. Los problemas de motilidad digestiva pueden provocar estreñimiento. [ 15 ] Trastornos como el hipotiroidismo y el hipoparatiroidismo o la trombocitopenia (niveles bajos de plaquetas), y las enfermedades psiquiátricas son características comunes de aparición tardía. [ 16 ]

Las microdeleciones en la región cromosómica 22q11.2 se asocian con un riesgo de esquizofrenia entre 20 y 30 veces mayor . [ 17 ] Los estudios proporcionan diversas tasas de síndrome de deleción 22q11.2 en la esquizofrenia, que van desde el 0,5% hasta el 2,0% y tienen un promedio de alrededor del 1,0%, en comparación con el riesgo general estimado del 0,025% del síndrome de deleción 22q11.2 en la población general. [ 18 ]

Las características más destacadas se pueden resumir utilizando el acrónimo CATCH-22 para describir el síndrome de deleción 22q11.2, donde el 22 indica que la anomalía cromosómica se encuentra en el cromosoma 22, como se muestra a continuación: [ 19 ]

Las personas pueden presentar diversas características posibles, que varían en número de síntomas asociados y desde leves hasta muy graves. Los síntomas que se consideran comunes incluyen:

Este síndrome se caracteriza por una penetrancia incompleta . Por lo tanto, existe una marcada variabilidad en la expresión clínica entre los diferentes pacientes. Esto a menudo dificulta el diagnóstico precoz. [ 21 ]

Deterioro cognitivo

Los niños con síndrome de DiGeorge presentan un perfil específico en las pruebas neuropsicológicas. Suelen tener un coeficiente intelectual por debajo del límite normal, y la mayoría obtiene puntuaciones más altas en las habilidades verbales que en las no verbales. Algunos pueden asistir a escuelas regulares, mientras que otros reciben educación en casa o en clases especiales. La gravedad de la hipocalcemia en la primera infancia se asocia con dificultades de comportamiento similares al autismo. [ 22 ]

Los adultos con síndrome de DiGeorge constituyen un grupo de alto riesgo para desarrollar esquizofrenia. Alrededor del 30 % presenta al menos un episodio de psicosis y aproximadamente una cuarta parte desarrolla esquizofrenia en la edad adulta. [ 23 ]

Las personas con síndrome de DiGeorge también tienen un mayor riesgo de desarrollar enfermedad de Parkinson (EP) de inicio temprano. El diagnóstico de la EP puede retrasarse hasta 10 años debido al uso de antipsicóticos , que pueden causar síntomas parkinsonianos. [ 24 ] [ 25 ]

Habla y lenguaje

Las investigaciones actuales demuestran que un perfil único de trastornos del habla y del lenguaje está asociado con el síndrome de deleción 22q11.2. Los niños suelen obtener puntuaciones más bajas en las evaluaciones del habla y del lenguaje en comparación con sus puntuaciones de CI no verbal. Los problemas comunes incluyen hipernasalidad, retrasos en el lenguaje y errores en los sonidos del habla. [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]

La hipernasalidad se produce cuando el aire escapa por la nariz durante la producción de sonidos del habla oral, lo que reduce la inteligibilidad . Esta es una característica común en el perfil del habla y el lenguaje, ya que el 69% de los niños presentan anomalías palatinas . Si la estructura del velo del paladar blando no impide que el aire suba a la cavidad nasal , se producirá un habla hipernasal . Este fenómeno se denomina insuficiencia velofaríngea (IVF). La pérdida auditiva también puede contribuir a una mayor hipernasalidad, ya que los niños con discapacidad auditiva pueden tener dificultades para controlar su propia producción del habla oral. Las opciones de tratamiento disponibles para la IVF incluyen prótesis y cirugía. [ 26 ] [ 27 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]

Las dificultades para adquirir vocabulario y formular el lenguaje hablado ( déficits del lenguaje expresivo ) al inicio del desarrollo del lenguaje también forman parte del perfil del habla y el lenguaje asociado con la deleción 22q11.2. La adquisición de vocabulario suele retrasarse gravemente en niños en edad preescolar. En algunos estudios recientes, los niños presentaban un vocabulario muy limitado o aún no eran verbales a los 2-3 años de edad. Los niños en edad escolar progresan con el lenguaje expresivo a medida que maduran, pero muchos siguen presentando retrasos y dificultades al enfrentarse a tareas lingüísticas como recordar verbalmente narraciones y producir oraciones más largas y complejas. El lenguaje receptivo , que es la capacidad de comprender, retener o procesar el lenguaje hablado, también puede verse afectado, aunque no suele tener la misma gravedad que las deficiencias del lenguaje expresivo. [ 27 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]

Los errores de articulación son frecuentes en niños con síndrome de DiGeorge. Estos errores incluyen un inventario fonémico (de sonidos del habla) limitado y el uso de estrategias de articulación compensatorias que resultan en una menor inteligibilidad. El inventario fonémico típico consiste en sonidos producidos en la parte anterior o posterior de la cavidad oral, como /p/ , /w/ , /m/ , /n/ y oclusivas glotales. Los sonidos producidos en la parte media de la boca están completamente ausentes. Los errores de articulación compensatoria que presentan estos niños incluyen: oclusivas glotales , sustituciones nasales, fricativas faríngeas, sibilantes linguopalatales, presión reducida en los sonidos consonánticos o una combinación de estos síntomas. De estos errores, las oclusivas glotales son las más frecuentes. Se cree que el inventario fonémico limitado y el uso de estrategias de articulación compensatorias se deben a las anomalías estructurales del paladar. Las dificultades del habla que presentan estos niños son más graves durante la infancia y muestran una tendencia a la mejoría gradual a medida que maduran. [ 26 ] [ 30 ]

Genética

El síndrome de DiGeorge se hereda de forma autosómica dominante .

El síndrome de DiGeorge es causado por una deleción heterocigota de parte del brazo largo (q) del cromosoma 22, región 1, banda 1, subbanda 2 (22q11.2). Aproximadamente el 80-90% de los pacientes tienen una deleción de 3 Mb y el 8% tienen una deleción de 1,5 Mb. [ 33 ] [ 34 ] El número de genes afectados por la deleción se ha citado como aproximadamente 30 a 50. [ 35 ] [ 36 ] Muy raramente, los pacientes con características clínicas algo similares pueden tener deleciones en el brazo corto del cromosoma 10. [ 37 ] El trastorno tiene un patrón de herencia autosómico dominante.

Un estudio francés de 749 personas diagnosticadas entre 1995 y 2013 encontró que la mutación se heredó en el 15% de los pacientes, de los cuales el 85,5% provenía de la madre. [ 38 ] Otros estudios han encontrado tasas de herencia del 6 al 10%. La mayoría de los casos son resultado de una deleción de novo (nueva para la familia). [ 15 ] Esto se debe a que la región 22q11 tiene una estructura que la hace altamente propensa a reordenamientos durante la formación de espermatozoides u óvulos. [ 39 ]

Se desconoce el mecanismo exacto que causa todas las características asociadas del síndrome. [ 33 ] De los 30 a 50 genes en la región eliminada, se han identificado varios que posiblemente desempeñan un papel en el desarrollo de algunos de los signos y síntomas.

TBX1

Se cree que la haploinsuficiencia del gen TBX1 (factor de transcripción T-box TBX1) es la causa de algunos de los síntomas observados. También se han observado mutaciones puntuales en este gen en individuos con síndrome de DiGeorge. [ 33 ] TBX1 es parte de la familia de genes T-box que tienen un papel importante en la formación de tejidos y órganos durante el desarrollo embrionario y puede tener un papel en la regulación de la diferenciación de las células de la cresta neural postmigratorias . La cresta neural forma muchas de las estructuras afectadas en el síndrome de DiGeorge, incluidos los huesos del cráneo, el mesénquima de la cara y el paladar, el tracto de salida del corazón y el estroma del timo y paratiroides . Cuando hay una pérdida de expresión de FGF18 durante el desarrollo de los arcos faríngeos , se observa muerte de células de la cresta neural. Aunque ni FGF18 ni TBX1 se expresan en las células de la cresta neural, TBX1 podría desempeñar un papel en la regulación de la expresión de FGF18, asegurando así la correcta diferenciación de estas células en la región faríngea. Por lo tanto, la disfunción de TBX1 podría ser responsable de algunos de los síntomas del síndrome de DiGeorge. [ 34 ]

Las investigaciones en modelos de ratón han demostrado que la eliminación de TBX1 produce varios defectos similares a los observados en humanos, afectando principalmente al desarrollo de las grandes arterias y el timo . [ 40 ] [ 41 ]

Las anomalías observadas en las grandes arterias de ratones deficientes en TBX1 son consecuencia de la formación y remodelación anómalas de los arcos aórticos durante el desarrollo temprano. El papel de TBX1 en la correcta formación y remodelación de los arcos aórticos se ha estudiado exhaustivamente en diversos modelos de ratón , lo que sugiere su función clave en el desarrollo cardiovascular y en los fenotipos observados en el síndrome de DiGeorge.

DGCR8

En ratones, la haploinsuficiencia del gen Dgcr8 se ha relacionado con una regulación inadecuada del microARN miR-338 y fenotipos de deleción 22q11.2. [ 42 ]

TANGO2

El homólogo 2 de transporte y organización de Golgi ( TANGO2 ), también conocido como marco de lectura abierto 25 del cromosoma 22 (C22orf25), es una proteína que en humanos está codificada por el gen TANGO2 . [ 43 ]

El gen que codifica para C22orf25 se encuentra en el cromosoma 22, en la posición q11.21, por lo que a menudo se asocia con el síndrome de deleción 22q11.2. [ 44 ] Sin embargo, dado que el trastorno TANGO2 es autosómico recesivo, no se presenta en todos los casos. [ 45 ]

Las mutaciones en el gen TANGO2 pueden causar defectos en la β-oxidación mitocondrial [ 46 ] y un aumento del estrés del retículo endoplasmático y una reducción en la densidad del volumen del aparato de Golgi . [ 47 ] Estas mutaciones dan lugar a hipoglucemia de inicio temprano , hiperamonemia , rabdomiólisis , arritmias cardíacas y encefalopatía que posteriormente evoluciona a deterioro cognitivo. [ 46 ] [ 47 ]

genes de la enfermedad de Parkinson

El síndrome de deleción 22q11.2 se ha asociado con un mayor riesgo de enfermedad de Parkinson (EP) de inicio temprano. La neuropatología observada es similar a la EP asociada a LRRK2 . Ninguno de los genes afectados en individuos con síndrome de deleción 22q11.2 se había relacionado previamente con la EP, pero existen varios candidatos probables. Estos incluyen DGCR8 , que es importante para la biogénesis del microARN cerebral; SEPT5 , que codifica una proteína que interactúa con la proteína PARK2 ; COMT , que participa en la regulación de los niveles de dopamina; y el microARN miR-185, que se cree que actúa sobre el locus LRRK2 , conocido por su asociación con la EP . [ 24 ]

Diagnóstico

Resultado del análisis FISH utilizando la sonda LSI (TUPLE 1) de la región crítica del síndrome de DiGeorge/velocardiofacial. La sonda TUPLE 1 ( HIRA ) se marcó con Spectrum Orange y la arilsulfatasa A (ARSA) con Spectrum Green como control. La ausencia de la señal naranja indica la deleción del locus TUPLE 1 en 22q11.2.
Cortes de tomografía computarizada cerebral de la persona, que muestran calcificación de los ganglios basales y periventricular [ 48 ].

El diagnóstico del síndrome de DiGeorge puede ser difícil debido a la cantidad de síntomas potenciales y la variación en los fenotipos entre individuos. Se sospecha en pacientes con uno o más signos de la deleción. En estos casos, el diagnóstico de 22q11.2DS se confirma mediante la observación de una deleción de parte del brazo largo (q) del cromosoma 22, región 1, banda 1, subbanda 2. El análisis genético normalmente se realiza mediante hibridación in situ con fluorescencia (FISH), que es capaz de detectar microdeleciones que el cariotipado estándar (p. ej. , bandeo G ) no detecta. Los métodos de análisis más recientes incluyen el ensayo de amplificación de sonda dependiente de ligación múltiple (MLPA) y la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (qPCR), ambos capaces de detectar deleciones atípicas en 22q11.2 que no son detectadas por FISH. [ 49 ] El análisis de qPCR también es más rápido que FISH, que puede tener un tiempo de respuesta de 3 a 14 días. [ 15 ]

Un estudio de 2008 sobre una nueva sonda MLPA de alta definición, desarrollada para detectar variaciones en el número de copias en 37 puntos del cromosoma 22q, demostró ser tan fiable como la técnica FISH para detectar deleciones normales en 22q11.2. También fue capaz de detectar deleciones atípicas más pequeñas que suelen pasar desapercibidas con FISH. Estos factores, junto con su menor coste y la facilidad de las pruebas, sugieren que esta sonda MLPA podría sustituir a FISH en las pruebas clínicas. [ 50 ]

Las pruebas genéticas mediante BACs-on-Beads han demostrado ser eficaces para detectar deleciones compatibles con el síndrome de deleción 22q11.2 durante las pruebas prenatales. [ 51 ] [ 52 ] La hibridación genómica comparativa en microarrays (array-CGH) utiliza un gran número de sondas grabadas en un chip para analizar todo el genoma en busca de deleciones o duplicaciones. Puede utilizarse en el diagnóstico prenatal y posnatal del síndrome de deleción 22q11.2. [ 53 ]

Menos del 5 % de las personas con síntomas del síndrome de DiGeorge presentan estudios citogenéticos de rutina normales y pruebas FISH negativas. En estos casos, la causa son deleciones atípicas. [ 54 ] Algunos casos del síndrome de deleción 22q11.2 presentan defectos en otros cromosomas, en particular una deleción en la región cromosómica 10p14. [ 37 ]

Tratamiento

No se conoce cura para el síndrome de DiGeorge. Ciertas características individuales son tratables con tratamientos estándar. [ 55 ] La clave es identificar cada una de las características asociadas y manejarlas con los mejores tratamientos disponibles. [ 56 ]

Por ejemplo, en niños, es importante que los problemas inmunitarios se identifiquen precozmente, ya que se requieren precauciones especiales con respecto a las transfusiones de sangre y la inmunización con vacunas vivas. [ 57 ] El trasplante de timo puede utilizarse para abordar la ausencia de timo en el raro síndrome de DiGeorge, denominado "completo". [ 58 ] Las infecciones bacterianas se tratan con antibióticos . La cirugía cardíaca suele ser necesaria para las anomalías cardíacas congénitas. El hipoparatiroidismo que causa hipocalcemia a menudo requiere suplementos de vitamina D y calcio de por vida . Las clínicas especializadas que brindan atención multisistémica permiten que las personas con síndrome de DiGeorge sean evaluadas para todas sus necesidades de salud y permiten un seguimiento cuidadoso de los pacientes. Un ejemplo de este tipo de sistema es la Clínica de Deleción 22q en el Hospital SickKids de Toronto, Canadá, que proporciona a los niños con síndrome de deleción 22q11 apoyo continuo, atención médica e información de un equipo de profesionales de la salud. [ 59 ]

La metirosina (metiltirosina) se utiliza como tratamiento no autorizado para la psicosis debida al síndrome de DiGeorge. [ 60 ]

Epidemiología

Se estima que el síndrome de DiGeorge afecta entre uno de cada 2000 y uno de cada 4000 nacidos vivos. [ 61 ] [ 62 ] Esta estimación se basa en defectos congénitos graves y podría ser una subestimación, ya que algunas personas con la deleción presentan pocos síntomas y es posible que no hayan sido diagnosticadas formalmente. Es una de las causas más comunes de discapacidad intelectual debida a un síndrome de deleción genética. [ 63 ]

Se prevé que el número de personas afectadas aumente debido a múltiples razones: (1) avances quirúrgicos y médicos, que permiten que un número creciente de personas sobreviva a defectos cardíacos asociados al síndrome. Estas personas, a su vez, tienen hijos. La probabilidad de que una persona con síndrome de DiGeorge tenga un hijo afectado es del 50 % en cada embarazo; (2) padres con hijos afectados, que desconocían su condición genética, ahora reciben diagnósticos gracias a la disponibilidad de pruebas genéticas; (3) técnicas de genética molecular como FISH (hibridación fluorescente in situ) tienen limitaciones y no han podido detectar todas las deleciones 22q11.2. Las tecnologías más recientes han permitido detectar estas deleciones atípicas. [ 64 ]

Nomenclatura

Los signos y síntomas del síndrome de DiGeorge son tan variados que en el pasado se consideraban afecciones distintas entre las diferentes agrupaciones de sus características. [ 65 ] Estas clasificaciones originales incluían el síndrome velocardiofacial, el síndrome de Shprintzen, la secuencia/síndrome de DiGeorge, el síndrome de Sedlackova y el síndrome de anomalía conotruncal facial. Actualmente se entiende que todos ellos son manifestaciones de un mismo síndrome. [ 66 ]

La versión 2015 de la CIE-10 menciona el síndrome de DiGeorge con dos códigos: D82.1 (síndrome de DiGeorge) [ 67 ] y Q93.81 (síndrome velocardiofacial). [ 68 ] El borrador beta de la CIE-11 describe el síndrome bajo el código "LD50.P1 fenotipo CATCH 22". [ 68 ] Sin embargo, dado que este síndrome es causado por la deleción de un pequeño fragmento del cromosoma 22, algunos recomiendan que se utilice el nombre "síndrome de deleción 22q11.2 (22q11.2DS)". [ 69 ] [ 15 ] Algunos expertos apoyan el cambio de nombre de los síndromes de DiGeorge y velocardiofacial a CATCH-22. [ 70 ] La Fundación Internacional 22q11.2, a través de su "Campaña por el Mismo Nombre", aboga por el nombre síndrome de deleción 22q11.2. [ 71 ]

Véase también

Referencias

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Este artículo incorpora texto de dominio público de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos.

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