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Podofilotoxina

La podofilotoxina ( PPT ) es el ingrediente activo de Podofilox , una crema médica utilizada para tratar las verrugas genitales y el molusco contagioso . [ 2 ] No se recomienda ...

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La podofilotoxina ( PPT ) es el ingrediente activo de Podofilox , una crema médica utilizada para tratar las verrugas genitales y el molusco contagioso . [ 2 ] No se recomienda para infecciones por VPH sin verrugas externas. [ 2 ] Puede ser aplicada tanto por un profesional de la salud como por el propio paciente. [ 2 ]

La podofilotoxina es un lignano no alcaloide extraído de las raíces y rizomas de plantas del género Podophyllum . [ 3 ] También está disponible una forma menos refinada conocida como resina de podofilo , pero tiene mayores efectos secundarios. [ 4 ] [ 5 ]

La podofilotoxina fue aislada por primera vez en forma pura en 1880 por Valerian Podwyssotzki (1818 – 28 de enero de 1892), un profesor adjunto polaco-ruso de la Universidad de Dorpat (actualmente Tartu , Estonia ) y asistente del Instituto Farmacológico de dicha universidad. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]

PPT está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [ 9 ]

Usos médicos

La podofilotoxina posee numerosas aplicaciones médicas, ya que inhibe la replicación del ADN celular y viral al unirse a enzimas esenciales . Además, puede desestabilizar los microtúbulos e impedir la división celular . Debido a estas interacciones, se considera un fármaco antimitótico . Se ha empleado en el tratamiento de una amplia gama de afecciones médicas, desde infecciones hasta cáncer, aunque la medicina moderna suele recurrir a derivados menos tóxicos por vía oral cuando se buscan efectos antimitóticos. [ 10 ]

La crema de podofilotoxina se prescribe comúnmente como un potente antiviral tópico. [ 11 ] Se utiliza para el tratamiento de infecciones por el virus del papiloma humano (VPH) con verrugas externas, así como infecciones por molusco contagioso . [ 11 ] La crema de PPT al 0,5 % se prescribe para aplicaciones dos veces al día durante 3 días, seguidas de 4 días sin aplicación; este ciclo semanal se repite durante cuatro semanas. [ 12 ] La PPT también puede prescribirse como gel, en lugar de crema, y ​​también se vende con los nombres de Condyline y Warticon. [ 13 ]

Efectos adversos

Los efectos secundarios más comunes de la crema de podofilotoxina suelen limitarse a la irritación del tejido que rodea la zona de aplicación, generalmente ardor, enrojecimiento, dolor, picazón e hinchazón. [ 14 ] A veces, la aplicación va seguida inmediatamente de ardor o picazón. También pueden aparecer pequeñas llagas, picazón y descamación de la piel. Por estas razones, se recomienda que la aplicación se realice de forma que se limite el contacto con el tejido sano circundante. [ 15 ]

Ni la resina de podofilina ni las lociones o geles de podofilotoxina se utilizan durante el embarazo, ya que se ha demostrado que estos medicamentos son embriotóxicos tanto en ratones como en ratas. En general, no se recomienda el uso de agentes antimitóticos durante el embarazo. [ 16 ] Además, no se ha determinado si la podofilotoxina puede pasar a la leche materna a través de aplicaciones tópicas y, por lo tanto, no se recomienda para mujeres lactantes . [ 17 ]

Aunque la crema de podofilotoxina es segura para uso tópico, puede causar depresión del SNC y enteritis si se ingiere . La resina de podofilo, de la que se deriva la podofilotoxina, tiene el mismo efecto. [ 18 ]

Mecanismo de acción

La podofilotoxina desestabiliza los microtúbulos al unirse a la tubulina y, por lo tanto, previene la división celular. [ 19 ] [ 20 ] En contraste, algunos de sus derivados muestran actividad de unión a la enzima topoisomerasa II (Topo II) durante las etapas S tardía y G2 temprana. Por ejemplo, el etopósido se une y estabiliza la ruptura temporal del ADN causada por la enzima, interrumpe la reparación de la ruptura a través de la cual pasa el ADN de doble cadena y, en consecuencia, previene el desenrollamiento del ADN, que es necesario para la replicación posterior. [ 21 ] Se han descrito mutantes resistentes a la podofilotoxina o a sus derivados inhibidores de la topoisomerasa II, como el etopósido (VP-16)p, en células de hámster chino. [ 22 ] [ 23 ] Los patrones de resistencia cruzada mutuamente excluyentes de estos mutantes proporcionan un medio altamente específico para distinguir los dos tipos de derivados de la podofilotoxina. [ 23 ] [ 24 ] Las células mutantes de hámster chino resistentes a la podofilotoxina están afectadas en una proteína P1 que posteriormente se identificó como la proteína HSP60 o chaperonina de mamíferos . [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]

Además, la podofilotoxina se clasifica como un lignano ariltetralínico por su capacidad de unirse al ADN y desactivarlo. [ 28 ] Tanto la podofilotoxina como sus derivados se unen a la Topo II e impiden su capacidad para catalizar la recombinación del ADN que se ha roto durante la replicación. Por último, la evidencia experimental ha demostrado que estos lignanos ariltetralínicos pueden interactuar con factores celulares para crear aductos químicos de ADN , desactivando así aún más el ADN. [ 28 ]

Química

Característica estructural

La estructura de la podofilotoxina se dilucidó por primera vez en la década de 1930. [ 29 ] La podofilotoxina posee cuatro centros quirales consecutivos, etiquetados como C-1 a C-4 en la siguiente imagen. La molécula también contiene cuatro anillos fusionados casi planos. La molécula de podofilotoxina incluye varios grupos funcionales que contienen oxígeno: un alcohol , una lactona , tres grupos metoxi y un acetal . [ 30 ]

Asignación de anillos y numeración de la podofilotoxina Los derivados de la podofilotoxina se sintetizan a medida que se diversifican las propiedades de los anillos y los carbonos 1 a 4. Por ejemplo, el anillo A no es esencial para la actividad antimitótica. La aromatización del anillo C conlleva una pérdida de actividad, posiblemente debido a que el anillo E ya no se encuentra en la posición axial. Además, la estereoquímica en C-2 y C-3 configura una trans-lactona, que tiene mayor actividad que su contraparte cis. La quiralidad en C-1 también es importante, ya que implica una posición axial para el anillo E. [ 30 ]

Biosíntesis

La ruta biosintética de la podofilotoxina no se dilucidó completamente durante muchos años; sin embargo, en septiembre de 2015, se informó por primera vez la identidad de las seis enzimas faltantes en la biosíntesis de la podofilotoxina. [ 31 ] Varios estudios previos han sugerido una vía común que comienza con la conversión de alcohol coniferílico a (+)-pinoresinol en presencia de un oxidante de un electrón [ 10 ] a través de la dimerización de un intermedio radical estereoselectivo. El pinoresinol se reduce posteriormente en presencia del cofactor NADPH a lariciresinol primero y, finalmente, a secoisolariciresinol. La lactonización en secoisolariciresinol da lugar a matairesinol. Se supone que el secoisolariciresinol se convierte en yateína a través de intermedios de quinometano apropiados, [ 10 ] lo que conduce a la podofilotoxina.

Ruta biosintética propuesta que conduce a la podofilotoxina.

Se ha informado que una secuencia de enzimas involucradas es la proteína dirigente (DIR), para convertir el alcohol coniferílico en (+)- pinocresol , que es convertido por la pinocresol-lariciresinol reductasa (PLR) en (-)- secoisolariciresinol , que es convertido por la sericoisolariciresinol deshidrogenasa (SDH) en (-)- matairesinol , que es convertido por CYP719A23 en (-)- pluviatolida , que probablemente es convertido por Phex13114 ( OMT1 ) en (-)- yateína , que es convertido por Phex30848 ( 2-ODD ) en (-)- desoxipodofilotoxina . [ 31 ] Aunque no se proceda a través del último paso de producción de podofilotoxina en sí, una combinación de seis genes del mayapple permitió la producción de la aglicona de etopósido en plantas de tabaco . [ 31 ]

síntesis química

La podofilotoxina se ha sintetizado con éxito en laboratorio; sin embargo, los mecanismos de síntesis requieren muchos pasos, lo que resulta en un bajo rendimiento general. Por lo tanto, sigue siendo más eficiente obtener podofilotoxina de fuentes naturales. [ 32 ]

Se han utilizado cuatro rutas para sintetizar podofilotoxina con éxito variable: una ruta de oxoéster , [ 33 ] lactonización de un ácido dihidroxi, [ 34 ] ciclación de un producto de adición conjugada, [ 35 ] y una reacción de Diels-Alder . [ 36 ]

Derivados

La podofilotoxina y sus derivados se utilizan como agentes catárticos , purgantes , antivirales , vesicantes , antihelmínticos y antitumorales . Entre los agentes antitumorales derivados de la podofilotoxina se encuentran el etopósido y el tenipósido . [ 10 ] [ 37 ] Estos fármacos se han utilizado con éxito en la terapia contra numerosos cánceres, incluidos los de testículo, mama, páncreas, pulmón, estómago y ovario. [ 32 ]

Derivados de la podofilotoxina que han sido modificados genéticamente por su capacidad para combatir tumores. [ 38 ]

Abundancia natural

La podofilotoxina está presente en concentraciones de 0,3% a 1,0% en masa en el rizoma del podofilo americano ( Podophyllum peltatum ). [ 21 ] [ 39 ] Otra fuente común es el rizoma de Sinopodophyllum hexandrum .

Se biosintetiza a partir de dos moléculas de alcohol coniferílico mediante acoplamiento oxidativo fenólico y una serie de oxidaciones , reducciones y metilaciones . [ 21 ]

Referencias

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  2. 1 2 3 "Podofilox" . Sociedad Estadounidense de Farmacéuticos de Sistemas de Salud . Consultado el 8 de diciembre de 2016 .
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  6. ↑ Ver:
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Lecturas adicionales

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