Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

inhibidor mitótico

La estructura del paclitaxel , un inhibidor mitótico ampliamente utilizado. Un inhibidor mitótico , inhibidor de microtúbulos o inhibidor de tubulina , es un fármaco que inhibe ...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

La estructura del paclitaxel , un inhibidor mitótico ampliamente utilizado.

Un inhibidor mitótico , inhibidor de microtúbulos o inhibidor de tubulina , es un fármaco que inhibe la mitosis , o división celular, y se utiliza en el tratamiento del cáncer , la gota y los hongos en las uñas . Estos fármacos alteran los microtúbulos , que son estructuras que separan los cromosomas cuando una célula se divide. Los inhibidores mitóticos se utilizan en el tratamiento del cáncer porque las células cancerosas pueden crecer mediante división continua, lo que eventualmente provoca metástasis en el cuerpo . Por lo tanto, las células cancerosas son más sensibles a la inhibición de la mitosis que las células normales. Los inhibidores mitóticos también se utilizan en citogenética (el estudio de los cromosomas), donde detienen la división celular en una etapa en la que los cromosomas pueden examinarse fácilmente. [ 1 ]

Los inhibidores mitóticos se derivan de sustancias naturales como los alcaloides vegetales y evitan que las células entren en mitosis al interrumpir la polimerización de los microtúbulos, previniendo así el crecimiento canceroso. Los microtúbulos son proteínas largas, con forma de cuerda, polímeros formados por unidades más pequeñas ( monómeros ) de la proteína tubulina , que se extienden por la célula y transportan sus componentes. Los microtúbulos se crean durante las funciones celulares normales mediante el ensamblaje (polimerización) de los componentes de la tubulina y se desensamblan cuando ya no son necesarios.

Una de las funciones importantes de los microtúbulos es mover y separar los cromosomas y otros componentes de la célula para la división celular ( mitosis ). Los inhibidores mitóticos interfieren con el ensamblaje y desensamblaje de la tubulina en polímeros de microtúbulos. Esto interrumpe la división celular, generalmente durante la fase de mitosis (M) del ciclo celular, cuando se supone que dos conjuntos de cromosomas completamente formados se separan en células hijas. [ 2 ] [ 3 ] Las moléculas de unión a la tubulina han generado un interés significativo después de la introducción de los taxanos en la oncología clínica y el uso general de los alcaloides de la vinca .

Ejemplos de inhibidores mitóticos que se utilizan con frecuencia en el tratamiento del cáncer incluyen paclitaxel , docetaxel , vinblastina , vincristina y vinorelbina . [ 1 ] La colchicina y la griseofulvina son inhibidores mitóticos que se utilizan en el tratamiento de la gota y los hongos en las uñas, respectivamente.

Microtúbulos

Formación de microtúbulos

Los microtúbulos son componentes clave del citoesqueleto de las células eucariotas y desempeñan un papel importante en diversas funciones celulares, como la migración y el transporte intracelular, el mantenimiento de la forma celular, la polaridad, la señalización celular y la mitosis. [ 4 ] Juegan un papel fundamental en la división celular al participar en el movimiento y la unión de los cromosomas durante las distintas etapas de la mitosis. Por lo tanto, la dinámica de los microtúbulos es un objetivo importante para el desarrollo de fármacos anticancerígenos . [ 5 ]

Estructura

Los microtúbulos están compuestos por dos subunidades proteicas globulares : la tubulina α y la tubulina β. Estas dos subunidades se combinan para formar un heterodímero α,β, que se ensambla en una estructura filamentosa tubular. Los heterodímeros de tubulina se disponen cabeza con cola, de modo que la subunidad α de un dímero entra en contacto con la subunidad β del otro. Esta disposición da lugar a la formación de largas fibras proteicas llamadas protofilamentos.

Estos protofilamentos forman la estructura principal del microtúbulo cilíndrico hueco, que tiene aproximadamente 25 nanómetros de diámetro y varía de 200 nanómetros a 25 micrómetros de longitud. Alrededor de 12 a 13 protofilamentos se disponen en paralelo para formar una lámina proteica en forma de C, que luego se curva para dar una estructura tubular llamada microtúbulo. La disposición cabeza con cola de los heterodímeros confiere polaridad al microtúbulo resultante, que tiene una subunidad α en un extremo y una subunidad β en el otro. El extremo de la tubulina α tiene cargas negativas (–) mientras que el extremo de la tubulina β tiene cargas positivas (+). [ 4 ] El microtúbulo crece a partir de sitios de ensamblaje discretos en las células llamados centros organizadores de microtúbulos (COMT), que son redes de proteínas asociadas a microtúbulos (MAP). [ 6 ] [ 7 ]

Dos moléculas de guanosina trifosfato (GTP), ricas en energía, también son componentes importantes de la estructura del microtúbulo. Una molécula de GTP se une firmemente a la α-tubulina y no es intercambiable, mientras que la otra se une a la β-tubulina y puede intercambiarse fácilmente con guanosina difosfato (GDP). La estabilidad del microtúbulo dependerá de si el extremo β está ocupado por GTP o GDP. Un microtúbulo con una molécula de GTP en el extremo β será estable y continuará creciendo, mientras que un microtúbulo con una molécula de GDP en el extremo β será inestable y se despolimerizará rápidamente. [ 6 ] [ 7 ]

Dinámica de los microtúbulos

Los microtúbulos no son estáticos , sino polímeros altamente dinámicos que exhiben dos tipos de comportamientos dinámicos  : « inestabilidad dinámica » y « movimiento de cinta transportadora ». La inestabilidad dinámica es un proceso en el que los extremos del microtúbulo alternan entre periodos de crecimiento y acortamiento. Los dos extremos no son iguales; el extremo anular de α-tubulina (-) es menos dinámico, mientras que el extremo anular de β-tubulina (+) más dinámico crece y se acorta más rápidamente. Los microtúbulos experimentan largos periodos de alargamiento lento, breves periodos de acortamiento rápido y también pausas en las que no hay ni crecimiento ni acortamiento. [ 4 ] [ 7 ] [ 8 ] La inestabilidad dinámica se caracteriza por cuatro variables: la tasa de crecimiento del microtúbulo; la tasa de acortamiento; la frecuencia de transición del estado de crecimiento o pausa al acortamiento (llamada « catástrofe ») y la frecuencia de transición del acortamiento al crecimiento o pausa (llamada « rescate »).

El otro comportamiento dinámico, denominado "trewmilling", consiste en el crecimiento neto del microtúbulo en un extremo y su acortamiento neto en el otro. Implica el flujo intrínseco de subunidades de tubulina desde el extremo positivo al negativo. Ambos comportamientos dinámicos son importantes, y un microtúbulo en particular puede presentar principalmente inestabilidad dinámica, "trewmilling" o una combinación de ambos. [ 8 ] [ 9 ]

Mecanismo de acción

Los agentes que actúan como inhibidores de la tubulina también actúan como inhibidores de la división celular. Un microtúbulo existe en un estado dinámico continuo de crecimiento y acortamiento mediante la asociación y disociación reversible de heterodímeros de α/β-tubulina en ambos extremos. Este comportamiento dinámico y el consiguiente control sobre la longitud del microtúbulo son vitales para el correcto funcionamiento del huso mitótico durante la mitosis, es decir, la división celular.

Los microtúbulos participan en diferentes etapas del ciclo celular . Durante la primera etapa o profase , los microtúbulos necesarios para la división celular comienzan a formarse y crecer hacia los cromosomas recién formados, constituyendo un haz de microtúbulos llamado huso mitótico . Durante la prometafase y la metafase, este huso se une a los cromosomas en un punto específico llamado cinetocoro y experimenta varios periodos de crecimiento y acortamiento en sincronía con las oscilaciones de los cromosomas. En la anafase , los microtúbulos unidos a los cromosomas mantienen un proceso de acortamiento y alargamiento cuidadosamente regulado. Por lo tanto, un fármaco que pueda suprimir la dinámica de los microtúbulos puede bloquear el ciclo celular y provocar la muerte celular por apoptosis . [ 5 ] [ 10 ] [ 11 ]

Los inhibidores de la tubulina actúan interfiriendo con la dinámica del microtúbulo, es decir, su crecimiento ( polimerización ) y acortamiento (despolimerización). Una clase de inhibidores opera inhibiendo la polimerización de la tubulina para formar microtúbulos y se denominan inhibidores de la polimerización, como los análogos de la colchicina y los alcaloides de la vinca . Disminuyen la masa de polímero de microtúbulos en las células a alta concentración y actúan como agentes desestabilizadores de microtúbulos. La otra clase de inhibidores opera inhibiendo la despolimerización de la tubulina polimerizada y aumenta la masa de polímero de microtúbulos en las células. Actúan como agentes estabilizadores de microtúbulos y se denominan inhibidores de la despolimerización, como los análogos del paclitaxel . [ 4 ] Estas tres clases de fármacos parecen operar mediante un mecanismo ligeramente diferente .

Sitio de unión de los inhibidores de tubulina [ 12 ]

Los análogos de la colchicina bloquean la división celular al alterar el microtúbulo. Se ha informado que la subunidad β de la tubulina participa en la unión de la colchicina. Se une a la tubulina soluble para formar el complejo colchicina-tubulina. Este complejo, junto con las tubulinas normales, se polimeriza para formar el microtúbulo. Sin embargo, la presencia de este complejo TC impide una mayor polimerización del microtúbulo. Este complejo provoca un cambio conformacional que bloquea la adición de dímeros de tubulina y, por lo tanto, impide el crecimiento del microtúbulo. A medida que el complejo TC ralentiza la adición de nuevos dímeros, el microtúbulo se desensambla debido a un desequilibrio estructural o inestabilidad durante la metafase de la mitosis. [ 13 ]

Los alcaloides de la vinca se unen a la subunidad β de los dímeros de tubulina en una región específica denominada dominio de unión a la vinca. Se unen a la tubulina rápidamente, y esta unión es reversible e independiente de la temperatura (entre 0  °C y 37  °C). A diferencia de la colchicina, los alcaloides de la vinca se unen directamente al microtúbulo. No forman primero un complejo con la tubulina soluble ni se copolimerizan para formar el microtúbulo; sin embargo, son capaces de provocar un cambio conformacional en la tubulina en relación con la autoasociación de la tubulina. [ 8 ] Los alcaloides de la vinca se unen a la tubulina con alta afinidad en los extremos del microtúbulo, pero con baja afinidad en los sitios de la tubulina presentes a lo largo de los lados del cilindro del microtúbulo. La unión de estos fármacos a los sitios de alta afinidad produce una fuerte supresión cinética del intercambio de tubulina incluso a bajas concentraciones de fármaco, mientras que su unión a los sitios de baja afinidad a concentraciones relativamente altas de fármaco despolimeriza los microtúbulos. [ 5 ]

A diferencia de la colchicina y los alcaloides de la vinca, el paclitaxel mejora la polimerización de los microtúbulos promoviendo tanto las fases de nucleación como de elongación de la reacción de polimerización , y reduce la concentración crítica de subunidades de tubulina (es decir, la concentración de tubulina soluble en estado estacionario). Los microtúbulos polimerizados en presencia de paclitaxel son extremadamente estables. [ 5 ] El mecanismo de unión del paclitaxel imita el del nucleótido GTP junto con algunas diferencias importantes. El GTP se une a un extremo del dímero de tubulina manteniendo contacto con el siguiente dímero a lo largo de cada protofilamento, mientras que el paclitaxel se une a un lado de la β-tubulina manteniendo contacto con el siguiente protofilamento. El GTP se une a los dímeros de tubulina no ensamblados, mientras que los sitios de unión del paclitaxel se encuentran solo en la tubulina ensamblada. La hidrólisis del GTP permite el desensamblaje y la regulación del sistema de microtúbulos; Sin embargo, la activación de la tubulina por el paclitaxel produce una estabilización permanente del microtúbulo. Por lo tanto, se describió que la supresión de la dinámica del microtúbulo era la causa principal de la inhibición de la división celular y de la muerte de las células tumorales en las células tratadas con paclitaxel. [ 14 ]

Relación estructura-actividad (SAR)

SAR de análogos de colchicina

La colchicina es uno de los fármacos antimitóticos más antiguos que se conocen, y en los últimos años se ha investigado mucho para aislar o desarrollar compuestos con una estructura similar pero con alta actividad y menor toxicidad . Esto ha dado lugar al descubrimiento de varios análogos de la colchicina. La estructura de la colchicina está formada por tres anillos: un anillo de trimetoxibenceno (anillo A), un anillo de metoxitropona (anillo C) y un anillo de siete miembros (anillo B) con un grupo acetamido situado en la posición C-7. El grupo trimetoxifenilo de la colchicina no solo ayuda a estabilizar el complejo tubulina-colchicina, sino que también es importante para la actividad antitubulina junto con el anillo C. El grupo 3-metoxi aumenta la capacidad de unión, mientras que el grupo 1-metoxi ayuda a alcanzar la conformación correcta de la molécula. La estabilidad del anillo de tropona y la posición de los grupos metoxi y carbonilo son cruciales para la capacidad de unión del compuesto. El grupo 10-metoxi puede reemplazarse con grupos halógeno, alquilo, alcoxi o amino sin afectar la afinidad de unión a la tubulina, mientras que los sustituyentes voluminosos reducen la actividad. El anillo B, al expandirse, mostró una actividad reducida; sin embargo, se cree que el anillo y su cadena lateral C-7 afectan la conformación de los análogos de la colchicina más que su capacidad de unión a la tubulina. La sustitución en C-5 resultó en una pérdida de actividad, mientras que la unión de sistemas de anillos heterocíclicos anillados al anillo B dio como resultado un compuesto altamente potente . [ 13 ]

SAR de análogos de paclitaxel

El paclitaxel ha alcanzado un gran éxito como fármaco anticancerígeno; sin embargo, se han realizado esfuerzos continuos para mejorar su eficacia y desarrollar análogos más activos, con mayor biodisponibilidad y especificidad . La importancia de la cadena lateral de fenilisoserina sustituida en C-13 para la bioactividad del paclitaxel se conoce desde hace tiempo. Se han probado varias sustituciones en la posición C-3'. La sustitución del grupo fenilo en C-3' por grupos alquilo o alquino aumentó considerablemente la actividad, y la presencia del grupo CF3 en esa posición, junto con la modificación del 10-Ac con otros grupos acilo, incrementó la actividad varias veces. También se ha demostrado la potencia de otras modificaciones en C-3' con grupos ciclopropano y epóxido. La mayoría de los análogos sin anillo A resultaron ser mucho menos activos que el propio paclitaxel. Los análogos con cadena lateral amida en C-13 son menos activos que sus ésteres. Asimismo, la desoxigenación en la posición 1 mostró una actividad reducida. La preparación del epóxido 10-α-espiro y su éter 7-MOM produjo compuestos con citotoxicidad y actividad de ensamblaje de tubulina comparables a las del paclitaxel. La sustitución con C-6-α-OH y C-6-β-OH dio lugar a análogos que fueron equipotentes al paclitaxel en el ensayo de ensamblaje de tubulina. Finalmente, se descubrió que el anillo de oxetano desempeña un papel importante durante la interacción con la tubulina. [ 15 ]

Relación estructura-actividad de los análogos de la vinblastina

La vinblastina es un fármaco muy potente que también tiene efectos secundarios graves, especialmente en el sistema neurológico. Por lo tanto, se desarrollaron nuevos análogos sintéticos con el objetivo de obtener fármacos más eficaces y menos tóxicos. Las configuraciones estereoquímicas en C-20', C-16' y C-14' en la porción de velbanamina son críticas y la inversión conduce a la pérdida de actividad. El grupo carboximetilo en C-16' es importante para la actividad, ya que el dímero descarboxilado es inactivo. La variación estructural en C-15'-C-20' en el anillo de velbanamina es bien tolerada. La modificación del esqueleto superior de la vinblastina dio lugar a la vinorelbina, que muestra una actividad comparable a la de la vinblastina. Otro análogo preparado fue el derivado difluorado de la vinorelbina, que mostró una actividad antitumoral in vivo mejorada. Se descubrió que la fluoración en la posición C-19' de la vinorelbina aumentó drásticamente la actividad in vivo . La mayoría de los estudios SAR involucran la porción de vindolina de los alcaloides bis-indólicos , ya que la modificación en C-16 y C-17 ofrece buenas oportunidades para desarrollar nuevos análogos. La sustitución del grupo éster por un grupo amida en C-16 dio como resultado el desarrollo de vindesina. De manera similar, la sustitución del grupo acetilo en C-16 por L-trp-OC₂H₅ , d - Ala (P)-(OC₂H₅ )₂, L-Ala(P)-(OC₂H₅)₂ e I-Vla(P)-(OC₂H₅ ) ₂ dio lugar a nuevos análogos con actividad antitubulina . También se encontró que el grupo metilo indólico de la vindolina es una posición útil para funcionalizar potencialmente y desarrollar nuevos y potentes derivados de vinblastina. Una nueva serie de C-16-espiro-oxazolidina-1,3-dionas semisintéticas preparadas a partir de 17-desacetilvinblastina mostró buena actividad antitubulina y menor citotoxicidad. El vinglicinato, un profármaco glicinato derivado del grupo C-17-OH de la vinblastina, mostró una actividad antitumoral y una toxicidad similares a las de la vinblastina. [ 16 ]

Uso en citogenética

La citogenética , el estudio del material cromosómico mediante el análisis de cromosomas con bandas G, utiliza ampliamente inhibidores mitóticos. Para preparar una muestra para estudio citogenético, se añade un inhibidor mitótico a las células que se van a estudiar. Esto detiene la mitosis celular, mientras los cromosomas aún son visibles. Una vez centrifugadas las células y colocadas en una solución hipotónica , se hinchan, extendiendo los cromosomas. Tras la preparación, los cromosomas de las células se pueden observar al microscopio para examinar sus patrones de bandas. Este experimento es fundamental para muchas investigaciones sobre el cáncer.

fármacos que se unen a la tubulina

Las moléculas que se unen a la tubulina difieren de otros fármacos anticancerígenos en su modo de acción porque se dirigen al huso mitótico y no al ADN. Los fármacos que se unen a la tubulina se han clasificado en función de su modo de acción y sitio de unión [ 6 ] [ 17 ] [ 18 ] como:

I. Inhibidores de la despolimerización de la tubulina

a) Ligandos del sitio del paclitaxel , incluye el paclitaxel, epotilona, ​​docetaxel, discodermolida, etc.

II. Inhibidores de la polimerización de la tubulina

a) Sitio de unión de la colchicina, incluye la colchicina, combrestatina, 2-metoxiestradiol, metoxibencenosulfonamidas (E7010), etc.

b) Sitio de unión de alcaloides de Vinca, [ 19 ] incluye vinblastina, vincristina, vinorelbina, vinflunina, dolastatinas, halicondrinas, hemiasterlinas, criptofisina 52, etc.

Agentes específicos

Taxanos

Los taxanos son terpenos complejos producidos por las plantas del género Taxus (tejos). Originalmente derivados del tejo del Pacífico , actualmente se sintetizan artificialmente. Su principal mecanismo consiste en la alteración de la función de los microtúbulos celulares mediante la estabilización de su formación. Los microtúbulos son esenciales para la reproducción mitótica , por lo que, al inactivar su función, los taxanos inhiben la división celular.

alcaloides de la vinca

Fórmula esquelética de la vinblastina

Los alcaloides de la vinca son aminas producidas por la planta alucinógena Catharanthus roseus (vinca de Madagascar). Los alcaloides de la vinca inhiben la polimerización de los microtúbulos .

  • La vinblastina se utiliza para tratar la leucemia , el linfoma de Hodgkin , el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el cáncer de mama y el cáncer testicular . También forma parte de numerosos tratamientos de quimioterapia . La vinblastina y la vincristina se aislaron de la vinca de Madagascar (Catharanthus roseus) , tradicionalmente utilizada para tratar la diabetes. De hecho, se ha utilizado durante siglos en todo el mundo para tratar diversas dolencias, desde picaduras de avispa en la India hasta infecciones oculares en el Caribe. En la década de 1950, los investigadores comenzaron a analizar la planta y descubrieron que contenía más de 70 alcaloides. Algunos reducían los niveles de azúcar en sangre y otros actuaban como hemostáticos . Lo más interesante fue que se descubrió que la vinblastina y la vincristina disminuían el número de glóbulos blancos en sangre. Un número elevado de glóbulos blancos en sangre indica leucemia, por lo que se había descubierto un nuevo fármaco contra el cáncer. Estos dos alcaloides se unen a la tubulina para impedir que la célula forme los husos mitóticos necesarios para dividirse. Esto difiere de la acción del taxol, que interfiere con la división celular al impedir la degradación de los husos. La vinblastina es útil principalmente para el tratamiento del linfoma de Hodgkin , el cáncer testicular avanzado y el cáncer de mama avanzado. La vincristina se utiliza principalmente para tratar la leucemia aguda y otros linfomas.
  • Vincristina : se utiliza para tratar el linfoma, el cáncer de mama, el cáncer de pulmón y la leucemia linfoblástica aguda . [ 24 ]
  • Vindesina : se utiliza para tratar la leucemia, el linfoma, el melanoma , el cáncer de mama y el cáncer de pulmón. [ 24 ]
  • Vinorelbina —utilizada para tratar el cáncer de mama y el cáncer de pulmón de células no pequeñas. [ 24 ] Fue desarrollada bajo la dirección del farmacéutico francés Pierre Poiter, quien, en 1989, obtuvo una licencia inicial con el nombre comercial Navelbine. Vinorelbina también se conoce como tartrato de vinorelbina. El fármaco es un análogo semisintético de otro fármaco contra el cáncer, la vinblastina. Vinorelbina pertenece a la clase de fármacos conocidos como alcaloides de la vinca, y muchas de sus características imitan la química y los mecanismos biológicos de los fármacos citotóxicos vincristina y vinblastina. Vinorelbina ha mostrado una actividad prometedora contra el cáncer de mama y se encuentra en ensayos clínicos para el tratamiento de otros tipos de tumores.
  • La vinflunina es un nuevo alcaloide de vinca fluorado que actualmente se encuentra en ensayos clínicos de fase II y que, en estudios preclínicos, mostró una actividad antitumoral superior a la de la vinorelbina y la vinblastina. La vinflunina bloquea la mitosis en la transición metafase/anafase, lo que conduce a la apoptosis. [ 25 ] La vinflunina es un fármaco quimioterapéutico utilizado para tratar el cáncer avanzado de vejiga y del tracto urotelial de células transicionales. También se la conoce como Javlor. Está autorizada para personas que ya han recibido quimioterapia con cisplatino o carboplatino.

Colchicina

La colchicina es un alcaloide derivado del azafrán de otoño ( Colchicum autumnale ). Inhibe la mitosis al inhibir la polimerización de los microtúbulos. Si bien la colchicina no se usa para tratar el cáncer en humanos, se usa comúnmente para tratar los ataques agudos de gota . [ 26 ]

La colchicina es un fármaco antiinflamatorio que se ha utilizado de forma continua durante más de 3000 años. Se administra por vía oral y se utiliza para tratar la gota aguda y prevenir los ataques agudos de fiebre mediterránea familiar (FMF). Sin embargo, su uso está limitado por su alta toxicidad en otras terapias. Se sabe que la colchicina inhibe la división y proliferación celular. Un estudio inicial demostró que la colchicina altera el huso mitótico. Posteriormente, se demostró que la disolución de los microtúbulos es responsable del efecto de la colchicina sobre el huso mitótico y la proliferación celular. [ 27 ]

Podofilotoxina

La podofilotoxina, derivada de la planta del podofilo , se utiliza para tratar infecciones virales de la piel, y los análogos sintéticos de la molécula se utilizan para tratar ciertos tipos de cáncer.

Griseofulvina

La griseofulvina , derivada de una especie de Penicillium , es un inhibidor mitótico que se utiliza como fármaco antifúngico. Inhibe el ensamblaje de los microtúbulos fúngicos .

Otros

  • La criptoficina 52 fue aislada del alga verdeazul Nostoc sp. GSV 224. Las criptoficinas son una familia de depsipéptidos relacionados que muestran una actividad citotóxica muy potente. La criptoficina 52 se desarrolló originalmente como fungicida, pero era demasiado tóxica para uso clínico. Posteriormente, la investigación se centró en tratar la criptoficina como un veneno de microtúbulos, previniendo la formación del huso mitótico. [ 12 ] La criptoficina 52 mostró una actividad antimitótica muy potente para resistir la dinámica de los microtúbulos del huso. [ 6 ] Además, el interés en este fármaco ha surgido aún más por el descubrimiento de que la criptoficina muestra una susceptibilidad reducida a la bomba de resistencia a múltiples fármacos y no muestra reducción de actividad en varias líneas celulares resistentes a fármacos .
  • La halicondrina B se aisló por primera vez de Halichondria okadai y, posteriormente, de las esponjas no relacionadas Axinella carteri y Phankella carteri . La halicondrina B es un macrólido poliéter complejo que se sintetiza y detiene el crecimiento celular a concentraciones subnanomolares. [ 6 ] La halicondrina B es un inhibidor no competitivo de la unión de la vincristina y la vinblastina a la tubulina, lo que sugiere que los fármacos se unen al sitio de unión de la vinca o a un sitio cercano. El aislamiento de la halicondrina B de dos géneros de esponja no relacionados ha llevado a especular que la halicondrina B es en realidad un metabolito microbiano, en lugar de un metabolito de la esponja, ya que las esponjas albergan una amplia gama de microbios. Si este es el caso, las tecnologías de fermentación podrían proporcionar un suministro útil de halicondrina B.
  • Las dolastatinas fueron aisladas de la liebre de mar Dolabella auricularia , un pequeño molusco marino , y se cree que fueron la fuente del veneno utilizado para asesinar al hijo del emperador Claudio de Roma en el año 55 d. C. Las dolastatinas 10 y 15 son nuevos pentapéptidos y exhiben potentes propiedades antimitóticas. Son citotóxicas en varias líneas celulares a concentraciones subnanomolares. Los péptidos de las dolastatinas 10 y 15 inhiben de forma no competitiva la unión de la vincristina a la tubulina. La dolastatina 10 es 9 veces más potente que la dolastatina 15 y ambas son más potentes que la vinblastina. [ 6 ] Las dolastatinas también mejoran y estabilizan la unión de la colchicina a la tubulina.
  • Las hemiasterlinas se aislaron de la esponja marina Cymbastela sp . Estas péptidos son una familia de potentes citotóxicos. La hemiasterlina A y la hemiasterlina B presentan una potente actividad contra la línea celular P388 e inhiben la división celular al unirse al sitio de unión de los alcaloides de la vinca en la tubulina. La hemiasterlina A y la B exhiben una actividad antiproliferativa más fuerte que los alcaloides de la vinca y el paclitaxel.
  • La combretastatina se aísla del sauce sudafricano, Combretum afrum . La combretastatina es uno de los compuestos más simples que muestra efectos antimitóticos mediante la interacción con el sitio de unión de la colchicina en la tubulina, y también es uno de los inhibidores más potentes de la unión de la colchicina. [ 6 ] La combretastatina no es reconocida por la bomba de resistencia a múltiples fármacos (MDR), una bomba celular que expulsa rápidamente moléculas extrañas de la célula. [ 10 ] También se ha informado que la combretastatina puede inhibir la angiogénesis, un proceso esencial para el crecimiento tumoral. Además de estos factores, una de las desventajas de la combretastatina es su baja solubilidad en agua.
  • E7010 es el agente antimitótico de sulfonamida más activo, que ha demostrado inhibir la formación de microtúbulos al unirse al sitio de las colchicinas. [ 6 ] [ 10 ] Es bastante soluble en agua como sal ácida. La metoxibencenosulfonamida mostró buenos resultados contra una amplia gama de células tumorales, incluidos tumores sólidos resistentes a los alcaloides de la vinca. Los resultados de estudios en animales indicaron actividad contra tejidos de cáncer colorrectal, de mama y de pulmón.
  • El 2-metoxiestradiol es un metabolito natural de la hormona estradiol de los mamíferos y se forma por oxidación en el hígado. El 2-metoxiestradiol es citotóxico para varias líneas celulares tumorales , se une al sitio de unión de la colchicina en la tubulina e induce la formación de microtúbulos anormales. El 2-metoxiestradiol presenta una potente actividad apoptótica contra células tumorales de rápido crecimiento. También posee actividad antiangiogénica mediante un efecto apoptótico directo sobre las células endoteliales. [ 29 ]
  • El docetaxel es un análogo semisintético del paclitaxel, con el nombre comercial Taxotere. El docetaxel presenta mínimas modificaciones estructurales en la cadena lateral C13 y la sustitución en C10, lo que le confiere mayor solubilidad en agua y mayor potencia que el paclitaxel. Los ensayos clínicos han demostrado que los pacientes que desarrollan hipersensibilidad al paclitaxel pueden recibir docetaxel sin presentar una respuesta alérgica. [ 6 ]
  • El paclitaxel se aisló de la corteza del tejo del Pacífico , Taxus brevifolia Nutt. (Taxaceae). Posteriormente, también se aisló de avellanos (hojas, ramitas y frutos) y de los hongos que viven en estos árboles, pero su concentración es solo alrededor del 10 % de la que se encuentra en el tejo. El paclitaxel, también conocido como Taxol y Onxol, es un fármaco anticancerígeno. Es el tratamiento de primera línea para el cáncer de ovario, mama, pulmón y colon, y el de segunda línea para el sarcoma de Kaposi asociado al SIDA . (El sarcoma de Kaposi es un cáncer de piel y mucosas que se encuentra comúnmente en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida, SIDA). Es tan eficaz que algunos oncólogos se refieren al período anterior a 1994 como la era "pre-taxol" para el tratamiento del cáncer de mama. [ 30 ]
  • Las epotilonas se derivan de una bacteria del suelo fermentadora, Sorangium cellulosum , y se ha demostrado que son demasiado tóxicas para su uso como antifúngico. Las epotilonas son agentes estabilizadores de microtúbulos con un mecanismo de acción similar al de los taxanos, que incluye la supresión de la dinámica de los microtúbulos, la estabilización de los microtúbulos, la promoción de la polimerización de la tubulina y el aumento de la masa del polímero a altas concentraciones. Inducen la detención mitótica en la fase G2-M del ciclo celular, lo que resulta en apoptosis. [ 5 ] La epotilona A y la epotilona B presentan propiedades tanto antifúngicas como citotóxicas. Estas epotilonas son inhibidores competitivos de la unión del paclitaxel a la tubulina, mostrando actividad a concentraciones similares. Este hallazgo lleva a suponer que las epotilonas y el paclitaxel adoptan conformaciones similares in vivo. Sin embargo, las epotilonas son aproximadamente 30 veces más solubles en agua que el paclitaxel y más disponibles, ya que se obtienen fácilmente mediante la fermentación de la mixobacteria progenitora y pueden prepararse mediante síntesis total. Además, las epotilonas no son reconocidas por los mecanismos de resistencia a múltiples fármacos, por lo que tienen una potencia mucho mayor que el paclitaxel en líneas celulares resistentes a múltiples fármacos. [ 10 ]
  • Inicialmente se descubrió que la discodermolida tenía actividades inmunosupresoras y antifúngicas. La discodermolida es un producto marino, una lactona de alcetetraeno polihidroxilada, aislada de la esponja de aguas profundas de las Bahamas, Discodermia dissoluta , que inhibió la mitosis celular e indujo la formación de un polímero de tubulina estable in vitro y se considera más eficaz que el paclitaxel con un valor de EC50 de 3,0  μM frente a 23  μM. [ 6 ] El fármaco, un macrólido (lactona polihidroxilada), pertenece a una clase estructuralmente diversa de compuestos llamados policétidos con un notable mecanismo de acción química. Estabiliza los microtúbulos de las células diana, deteniéndolos esencialmente en una etapa específica del ciclo celular y deteniendo la división celular. Es un candidato prometedor de origen marino para el tratamiento de ciertos tipos de cáncer.

Limitaciones

Efectos secundarios

  • Neuropatía periférica inducida por quimioterapia , un hormigueo, entumecimiento, dolor intenso e hipersensibilidad al frío, progresivos, duraderos y a menudo irreversibles, que comienzan en las manos y los pies y a veces afectan los brazos y las piernas. [ 31 ]
  • estomatitis (ulceración de los labios, la lengua y la cavidad bucal)
  • náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, íleo paralítico, retención urinaria
  • supresión de la médula ósea
  • Reacciones de hipersensibilidad : enrojecimiento, reacciones cutáneas localizadas, erupción (con o sin) prurito, opresión en el pecho, dolor de espalda, disnea, fiebre medicamentosa o escalofríos.
  • efectos musculoesqueléticos: artralgia y/o mialgia
  • debilidad severa
  • hipotensión
  • alopecia
  • neurotoxicidad [ 32 ]

Factores humanos

Las limitaciones en la terapia anticancerígena se deben principalmente a dos razones: al organismo del paciente o a las alteraciones genéticas específicas de las células tumorales. En el paciente, la terapia se ve limitada por la mala absorción del fármaco, lo que puede provocar bajas concentraciones del principio activo en sangre y una escasa llegada al tumor. Un bajo nivel sérico del fármaco también puede deberse a un metabolismo y excreción rápidos, asociados a la afinidad por el citocromo P450 intestinal o hepático . Otra razón es la inestabilidad y degradación de los fármacos en el medio gastrointestinal. Un problema grave es la variabilidad entre pacientes, que causa diferentes biodisponibilidades tras la administración de la misma dosis de fármaco y diferentes tolerancias al efecto de los agentes quimioterapéuticos. Este segundo problema es especialmente importante en el tratamiento de personas mayores. Su organismo es más débil y requiere la administración de dosis más bajas, a menudo por debajo del nivel terapéutico. Otro problema con los agentes anticancerígenos es su limitada solubilidad acuosa, que reduce sustancialmente la absorción del fármaco. Los problemas con la llegada de los fármacos al tumor también se producen cuando el principio activo tiene un alto peso molecular, lo que limita la penetración en los tejidos, o cuando el tumor tiene un gran volumen que impide dicha penetración. [ 4 ] [ 33 ]

Resistencia a los medicamentos

La resistencia a múltiples fármacos es la principal limitación en la terapia contra el cáncer. Puede desarrollarse en muchos compuestos químicamente distintos. Hasta ahora, se conocen varios mecanismos que dan lugar a esta resistencia. El más común es la producción de las llamadas "bombas de eflujo". Estas bombas eliminan los fármacos de las células tumorales, lo que provoca una baja concentración del fármaco en la célula diana, por debajo del nivel terapéutico. El eflujo es causado por la glicoproteína P, también conocida como transportador de múltiples fármacos. Esta proteína es producto del gen de resistencia a múltiples fármacos MDR1 y pertenece a la familia de transportadores dependientes de ATP ( casete de unión a ATP ). La glicoproteína P está presente en todos los organismos y sirve para proteger al cuerpo de los xenobióticos , además de participar en el transporte de nutrientes y otros compuestos biológicamente importantes dentro de una célula o entre células. La glicoproteína P detecta los sustratos cuando entran en la membrana plasmática y se une a ellos, lo que provoca la activación de uno de los dominios de unión a ATP. El siguiente paso es la hidrólisis del ATP, lo que produce un cambio en la conformación de la glicoproteína P y abre un canal a través del cual el fármaco es bombeado fuera de la célula. La hidrólisis de una segunda molécula de ATP produce el cierre del canal y el ciclo se repite. La glicoproteína P tiene afinidad por fármacos hidrofóbicos con carga positiva o eléctricamente neutros y suele estar sobreexpresada en muchos cánceres humanos. Algunos tumores, como el cáncer de pulmón, no sobreexpresan este transportador, pero también pueden desarrollar resistencia. Se descubrió que otro transportador, el MRP1, también funciona como bomba de eflujo, pero en este caso los sustratos son compuestos naturales con carga negativa o fármacos modificados por glutatión, conjugación, glicosilación, sulfatación y glucuronilación. Los fármacos pueden entrar en una célula de varias maneras. Las principales vías son: difusión a través de la membrana plasmática, a través de receptores o transportadores, o mediante el proceso de endocitosis . El cáncer puede desarrollar resistencia mediante mutaciones en sus células que provocan alteraciones en la superficie celular o una endocitosis deficiente. Las mutaciones pueden eliminar o modificar transportadores o receptores, lo que permite que los fármacos entren en la célula tumoral. Otra causa de resistencia a los fármacos es una mutación en la β-tubulina que provoca alteraciones en los sitios de unión, impidiendo que un fármaco determinado se una a su diana. Los tumores también modifican la expresión de isoformas de tubulina, como la sobreexpresión de βIII-tubulina, que no son dianas de los fármacos antimitóticos. Además, las células tumorales expresan otros tipos de proteínas y alteran la dinámica de los microtúbulos para contrarrestar el efecto de los fármacos anticancerígenos. La resistencia a los fármacos también puede desarrollarse debido a la interrupción del tratamiento. [ 4 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 33 ]

Otros

  • Eficacia clínica marginal: a menudo los compuestos muestran actividad in vitro pero no tienen actividad antitumoral en la clínica. [ 34 ]
  • La baja solubilidad en agua de los fármacos que necesitan disolverse en aceite de ricino polioxietilado o polisorbato provoca reacciones de hipersensibilidad. Se ha sugerido que estos disolventes también pueden reducir la administración de los fármacos a las células diana. [ 12 ] [ 35 ]
  • Biodisponibilidad [ 36 ]
  • Límite de dosis : las dosis más altas causan alta toxicidad y el uso prolongado conduce a neurotoxicidad acumulativa y toxicidad hematopoyética. [ 12 ]
  • La neuropatía, un efecto secundario importante, puede desarrollarse en cualquier momento durante la terapia y requerir la interrupción del tratamiento. Una vez que los síntomas hayan remitido, se puede reiniciar la terapia, pero la interrupción permite que el tumor desarrolle resistencia. [ 20 ]
  • Escasa penetración a través de la barrera hematoencefálica . [ 20 ]

Descubrimiento y desarrollo

El primer compuesto conocido que se une a la tubulina fue la colchicina, aislada del azafrán de otoño ( Colchicum autumnale) , pero no se ha utilizado para el tratamiento del cáncer. Los primeros fármacos anticancerígenos aprobados para uso clínico fueron los alcaloides de la vinca, vinblastina y vincristina, en la década de 1960.

Fueron aislados de extractos de hojas de la planta Catharanthus roseus ( Vinca rosea ) en la Universidad de Western Ontario en 1958. [ 5 ] El primer fármaco pertenece a los taxanos y al paclitaxel , descubierto en extractos de la corteza del tejo, Taxus brevifolia , en 1967 por Monroe Wall y Mansukh Wani, pero su actividad de inhibición de la tubulina no se conoció hasta 1979.

Los tejos son una fuente pobre de agentes activos, lo que limitó el desarrollo de taxanos durante más de 20 años hasta que se descubrió la forma de síntesis. [ 5 ] En diciembre de 1992, el paclitaxel fue aprobado para su uso en quimioterapia. [ 37 ]

Desarrollo futuro de fármacos

Debido a los numerosos efectos adversos y limitaciones en su uso, se necesitan nuevos fármacos con mejores propiedades. En particular, se desean mejoras en la actividad antitumoral, el perfil de toxicidad, la formulación del fármaco y la farmacología. [ 35 ] Actualmente se han sugerido pocos enfoques en el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos con mejores propiedades.

  • Descubrimiento de agentes que no sean sustratos para la bomba de eflujo o modificaciones de fármacos hacia una menor afinidad por las proteínas transportadoras. El siguiente enfoque consiste en descubrir inhibidores de la glicoproteína P con mayor afinidad por el transportador que los fármacos. Para mejorar la biodisponibilidad oral, se sugiere la coadministración de inhibidores de la P-gp y del citocromo con fármacos anticancerígenos. [ 20 ] [ 35 ]
  • Desarrollo de inhibidores que se unen a la α-tubulina. Esta parte del dímero de tubulina permanece sin utilizar, ya que todos los fármacos empleados actualmente se unen a la β-tubulina. La investigación en este campo puede abrir nuevas oportunidades terapéuticas y proporcionar una nueva clase de inhibidores.
  • Uno de los objetivos de los fármacos anticancerígenos puede ser la vasculatura tumoral. La ventaja en este caso es el acceso relativamente fácil de los agentes terapéuticos al objetivo. Se sabe que algunos compuestos pueden inhibir la formación de nuevos vasos sanguíneos (inhibir el proceso de angiogénesis ) o cerrar los existentes. Las células tumorales mueren muy rápidamente tras la interrupción del suministro de oxígeno, lo que sugiere que estos agentes son especialmente interesantes. Además, parece que los agentes actúan solo sobre la vasculatura tumoral y no interactúan con los tejidos normales. Se desconocen los mecanismos, pero se ha sugerido que la razón reside en las diferencias entre el tejido joven del tumor y el tejido maduro de la vasculatura normal. Los agentes antivasculares son similares a la colchicina y se unen al sitio de unión de la colchicina en la β-tubulina, por lo que el desarrollo de nuevos agentes que actúen sobre el sitio de unión de la colchicina (que no es utilizado por ninguno de los fármacos actualmente aprobados) parece ser un enfoque prometedor. [ 5 ]
  • Terapia con combinación de dos o más fármacos que poseen diversos sitios de unión y/o diferentes mecanismos de acción, pero cuyos efectos adversos no se superponen. Esto permitiría el uso de fármacos en bajas concentraciones, lo que reduciría la intensidad de los efectos secundarios asociados a las altas dosis de agentes anticancerígenos. Una mayor eficacia también podría ser resultado del mantenimiento de bajas concentraciones de fármacos durante un período prolongado, en lugar de cambios drásticos en la cantidad administrada. [ 8 ] [ 12 ]
  • Los liposomas y los fármacos unidos a polímeros representan mejoras prometedoras en los sistemas de administración. Los liposomas permiten administrar cantidades considerables de fármaco al tumor sin efectos tóxicos en los tejidos normales y liberan lentamente los fármacos, lo que prolonga su acción farmacológica. Los fármacos unidos a polímeros poseen propiedades similares. Además, el uso de polímeros hidrosolubles permite que los agentes anticancerígenos hidrofílicos se vuelvan solubles. La naturaleza del enlace polímero-fármaco puede diseñarse para que sea estable en los tejidos normales y se degrade en el entorno tumoral, que es más ácido. Este enfoque permite liberar el agente activo con precisión en el objetivo. [ 36 ]
  • Descubrir nuevos compuestos activos contra cánceres resistentes a los fármacos, con mecanismos de acción diferentes a los ya conocidos.
  • Dilucidar todos los mecanismos de resistencia y diseñar fármacos que la eviten. [ 12 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 "¿Cuáles son los diferentes tipos de fármacos de quimioterapia?" . Sociedad Americana del Cáncer. Archivado del original el 17 de julio de 2007. Consultado el 5 de agosto de 2007 .
  2. ↑ "Definición de inhibidor mitótico" . Instituto Nacional del Cáncer. Archivado del original el 13 de agosto de 2024. Consultado el 5 de agosto de 2007 .
  3. ↑ "Opciones de tratamiento: inhibidores mitóticos" . Drug Digest. Archivado del original el 16 de febrero de 2007. Consultado el 5 de agosto de 2007 .
  4. 1 2 3 4 5 6 Pérez, EA (2009). "Inhibidores de microtúbulos: diferenciación de agentes inhibidores de tubulina según mecanismos de acción, actividad clínica y resistencia" . Terapéutica molecular del cáncer . 8 (8): 2086– 95. doi : 10.1158/1535-7163.MCT-09-0366 . PMID 19671735 . 
  5. 1 2 3 4 5 6 7 8 Jordan, M. (2012). "Mecanismo de acción de fármacos antitumorales que interactúan con microtúbulos y tubulina". Current Medicinal Chemistry. Agentes anticáncer . 2 (1): 1– 17. doi : 10.2174/1568011023354290 . PMID 12678749 . 
  6. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Islam, Mohd.; Iskander, Magdy (2004). "Sitios de unión de microtubulina como objetivo para el desarrollo de agentes anticancerígenos". Mini-Reviews in Medicinal Chemistry . 4 (10): 1077– 104. doi : 10.2174/1389557043402946 . PMID 15579115 . 
  7. 1 2 3 4 Pellegrini, Federico; Budman, Daniel R (2005). "Revisión: Función de la tubulina, acción de los fármacos antitubulina y desarrollo de nuevos fármacos". Cancer Investigation . 23 (3): 264– 73. doi : 10.1081/CNV-200055970 . PMID 15948296 . S2CID 45866448 .  
  8. 1 2 3 4 5 6 Jordan, Mary Ann; Wilson, Leslie (2004). "Los microtúbulos como objetivo para fármacos anticancerígenos". Nature Reviews Cancer . 4 (4): 253– 65. doi : 10.1038/nrc1317 . PMID 15057285 . S2CID 10228718 .  
  9. ↑ TitoFojo, El papel de los microtúbulos en la biología celular, la neurobiología y la oncología, Humana Press.
  10. 1 2 3 4 Jordan, Allan; Hadfield, John A.; Lawrence, Nicholas J.; McGown, Alan T. (1998). "La tubulina como objetivo para fármacos anticancerígenos: agentes que interactúan con el huso mitótico". Medicinal Research Reviews . 18 (4): 259– 96. doi : 10.1002/(SICI)1098-1128(199807)18:4 < 259::AID - MED3 > 3.0.CO ; 2-U . PMID 9664292. S2CID 32194348 .  
  11. ↑ Bhalla, Kapil N (2003). "Agentes anticancerígenos dirigidos a los microtúbulos y apoptosis" . Oncogene . 22 (56): 9075– 86. doi : 10.1038/sj.onc.1207233 . PMID 14663486 . 
  12. 1 2 3 4 5 6 Morris, PG; Fornier, MN (2008). "Agentes activos de microtúbulos: más allá de la frontera de los taxanos" . Clinical Cancer Research . 14 (22): 7167– 72. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-08-0169 . PMID 19010832 . 
  13. 1 2 Chen, Jing; Liu, Tao; Dong, Xiaowu; Hu, Yongzhou (2009). "Desarrollo reciente y análisis SAR de inhibidores del sitio de unión de la colchicina". Mini-Reviews in Medicinal Chemistry . 9 (10): 1174– 90. doi : 10.2174/138955709789055234 . PMID 19817710 . 
  14. ↑ Abal, M.; Andreu, J.; Barasoain, I. (2003). "Taxanos: dianas de microtúbulos y centrosomas, y mecanismos de acción dependientes del ciclo celular". Current Cancer Drug Targets . 3 (3): 193– 203. doi : 10.2174/1568009033481967 . PMID 12769688 . 
  15. ↑ Fang, W.-; Liang, X.- (2005). "Avances recientes en la relación estructura-actividad y estudios mecanísticos de análogos de taxol". Mini-Reviews in Medicinal Chemistry . 5 (1): 1– 12. doi : 10.2174/1389557053402837 . PMID 15638787 . 
  16. ↑ Lixin Zhang, Arnold L. Demain (2005), Productos naturales: descubrimiento de fármacos y medicina terapéutica. Productos naturales: descubrimiento de fármacos y medicina terapéutica. Archivado el 30 de octubre de 2023 en Wayback Machine.
  17. ↑ Hamel, Ernest (1996). "Productos naturales antimitóticos y sus interacciones con la tubulina" . Medicinal Research Reviews . 16 ( 2): 207– 31. doi : 10.1002 / (SICI)1098-1128(199603)16:2 < 207::AID-MED4 > 3.0.CO ; 2-4 . PMID 8656780. S2CID 647015. Archivado del original el 22 de agosto de 2020. Recuperado el 21 de enero de 2024 .  
  18. ↑ Kingston, David GI (2009). "Productos naturales que interactúan con la tubulina como agentes anticancerígenos (1)" . Journal of Natural Products . 72 (3): 507– 15. Bibcode : 2009JNAtP..72..507K . doi : 10.1021/ np800568j . PMC 2765517. PMID 19125622 .  
  19. ↑ Cragg, Gordon M.; Newman, David J. (2004). "Una historia de dos dianas tumorales: Topoisomerasa I y Tubulina. La contribución de Wall y Wani a la quimioterapia del cáncer†". Journal of Natural Products . 67 (2): 232– 44. Bibcode : 2004JNAtP..67..232C . doi : 10.1021/np030420c . PMID 14987065 . 
  20. 1 2 3 4 Kuppens, Isa (2006). "Estado actual de los nuevos inhibidores de la tubulina en la clínica". Farmacología clínica actual . 1 (1): 57– 70. doi : 10.2174/157488406775268200 . PMID 18666378 . 
  21. ↑ Saville, MW; Lietzau, J.; Pluda, JM; Wilson, WH; Humphrey, RW; Feigel, E.; Steinberg, SM; Broder, S.; Yarchoan, R.; Odom, J.; Feuerstein, I. (1995). "Tratamiento del sarcoma de Kaposi asociado al VIH con paclitaxel" . Lancet . 346 (8966): 26–28 . doi : 10.1016/S0140-6736( 95 )92654-2 . PMID 7603142. Archivado del original el 26 de junio de 2019. Recuperado el 5 de julio de 2019 . 
  22. ↑ Lyseng-Williamson, KA; Fenton, C. (2005). "Docetaxel: una revisión de su uso en el cáncer de mama metastásico". Drugs . 65 (17): 2513– 2531. doi : 10.2165/00003495-200565170-00007 . PMID 16296875 . 
  23. ↑ Clarke, SJ; Rivory, LP (1999). "Farmacocinética clínica del docetaxel". Farmacocinética clínica . 36 (2): 99– 114. doi : 10.2165/00003088-199936020-00002 . PMID 10092957 . 
  24. 1 2 3 "Vincristina (Oncovin)" . Archivado del original el 29 de junio de 2007. Recuperado el 5 de agosto de 2007 .
  25. ↑ Okouneva, Tatiana; Hill, Bridget T.; Wilson, Leslie; Jordan, Mary Ann (2003). "Los efectos de la vinflunina, la vinorelbina y la vinblastina en la dinámica del centrómero" . Terapéutica molecular del cáncer . 2 (5): 427– 36. PMID 12748304. Archivado del original el 13 de agosto de 2024. Recuperado el 21 de enero de 2024 . 
  26. ↑ Lu Y, Chen J, Xiao M, Li W, Miller DD (noviembre de 2012). "Una visión general de los inhibidores de la tubulina que interactúan con el sitio de unión de la colchicina" . Pharm Res . 29 (11): 2943–71 . doi : 10.1007/s11095-012-0828-z . PMC 3667160. PMID 22814904 .  
  27. ↑ Molad, Yair (2002). " Actualización sobre la colchicina y su mecanismo de acción". Current Rheumatology Reports . 4 (3): 252– 6. doi : 10.1007/s11926-002-0073-2 . PMID 12010611. S2CID 4507579 .  
  28. ↑ Redactor, personal de GEN (29 de junio de 2016). "Combatir el cáncer con una pizca de perejil y eneldo" . GEN – Noticias de ingeniería genética y biotecnología . Consultado el 26 de octubre de 2023 .
  29. ↑ Lakhani, Nehal J.; Sarkar, Mohamadi A.; Venitz, Jurgen; Figg, William D. (2003). "2-Metoxiestradiol, un prometedor agente anticancerígeno" . Farmacoterapia . 23 ( 2 ): 165– 72. doi : 10.1592/phco.23.2.165.32088 . PMID 12587805. S2CID 1541302. Archivado del original el 25 de junio de 2023. Recuperado el 21 de enero de 2024 .  
  30. ↑ Título del artículo
  31. ↑ del Pino BM (23 de febrero de 2010). "Neuropatía periférica inducida por quimioterapia" . Boletín Oncológico del NCI . pág. 6. Archivado del original el 11 de diciembre de 2011. 
  32. ↑ Banco de datos de sustancias peligrosas (HSDB) http://toxnet.nlm.nih.gov Archivado el 11 de junio de 2019 en Wayback Machine
  33. 1 2 Gottesman, Michael M. (2002). "Mecanismos de resistencia a los fármacos contra el cáncer" . Annual Review of Medicine . 53 : 615–27 . doi : 10.1146/annurev.med.53.082901.103929 . PMID 11818492. Archivado del original el 13 de agosto de 2024. Recuperado el 21 de enero de 2024 . 
  34. ↑ Ivachtchenko, Alexandre; Kiselyov, Alex; Tkachenko, Sergey; Ivanenkov, Yan; Balakin, Konstantin (2007). "Nuevos objetivos mitóticos y sus inhibidores de moléculas pequeñas". Current Cancer Drug Targets . 7 (8): 766– 84. doi : 10.2174/156800907783220499 . PMID 18220536 . 
  35. 1 2 3 Attard, Gerhardt; Greystoke, Alastair; Kaye, Stan; De Bono, Johann (2006). "Actualización sobre agentes de unión a tubulina". Pathologie Biologie . 54 (2): 72– 84. doi : 10.1016/j.patbio.2005.03.003 . PMID 16545633 . 
  36. 1 2 Terwogt, Jetske M.Meerum; Schellens, Jan HM; Huinink, Wim W.ten Bokkel; Beijnen, Jos H. (1999). "Farmacología clínica de los agentes anticancerígenos en relación con las formulaciones y las vías de administración". Cancer Treatment Reviews . 25 (2): 83– 101. doi : 10.1053/ctrv.1998.0107 . PMID 10395834 . 
  37. ↑ Gordaliza, M. (2008). "Productos naturales como precursores de fármacos anticancerígenos". Oncología Clínica y Traslacional . 9 (12): 767– 76. doi : 10.1007/s12094-007-0138-9 . PMID 18158980 . S2CID 19282719 .