Estructura de la población (genética)

Uno de los resultados de la estructura poblacional es una reducción de la heterocigosidad . Cuando las poblaciones se dividen, los alelos tienen una mayor probabilidad de alcanzar la fijación dentro de las subpoblaciones, especialmente si estas son pequeñas o han estado aisladas durante largos períodos. Esta reducción de la heterocigosidad puede considerarse una extensión de la endogamia , ya que los individuos en las subpoblaciones tienen más probabilidades de compartir un ancestro común reciente . ^{[ 7 ]} La escala es importante: un individuo con ambos padres nacidos en el Reino Unido no es endogámico en relación con la población de ese país, pero es más endogámico que dos humanos seleccionados de todo el mundo. Esto motiva la derivación de las estadísticas F de Wright (también llamadas "índices de fijación"), que miden la endogamia a través de la heterocigosidad observada frente a la esperada. ^{[ 8 ]} Por ejemplo,${\displaystyle F_{IS}}$mide el coeficiente de endogamia en un solo locus para un individuo${\displaystyle I}$en relación con alguna subpoblación${\displaystyle S}$: ^{[ 9 ]}

${\displaystyle F_{IS}=1-{\frac {H_{I}}{H_{S}}}}$

Aquí,${\displaystyle H_{I}}$es la fracción de individuos en la subpoblación${\displaystyle S}$que son heterocigotos. Suponiendo que hay dos alelos,${\displaystyle A_{1},A_{2}}$que ocurren en frecuencias respectivas${\displaystyle p_{S},q_{S}}$, se espera que bajo apareamiento aleatorio la subpoblación${\displaystyle S}$tendrá una tasa de heterocigosidad de${\displaystyle H_{S}=2p_{S}(1-p_{S})=2p_{S}q_{S}}$. Entonces:

${\displaystyle F_{IS}=1-{\frac {H_{I}}{2p_{S}q_{S}}}}$

De manera similar, para la población total${\displaystyle T}$, podemos definir${\displaystyle H_{T}=2p_{T}q_{T}}$lo que nos permite calcular la heterocigosidad esperada de la subpoblación${\displaystyle S}$y el valor${\displaystyle F_{ST}}$como: ^{[ 9 ]}

${\displaystyle F_{ST}=1-{\frac {H_{S}}{H_{T}}}=1-{\frac {2p_{S}q_{S}}{2p_{T}q_{T}}}}$

Si F es 0, entonces las frecuencias alélicas entre poblaciones son idénticas, lo que sugiere que no hay estructura. El valor máximo teórico de 1 se alcanza cuando un alelo alcanza la fijación total, pero la mayoría de los valores máximos observados son mucho menores. ^{[ 7 ]} F _ST es una de las medidas más comunes de estructura poblacional y existen varias formulaciones diferentes dependiendo del número de poblaciones y los alelos de interés. Aunque a veces se usa como una distancia genética entre poblaciones, no siempre satisface la desigualdad triangular y, por lo tanto, no es una métrica . ^{[ 10 ]} También depende de la diversidad dentro de la población, lo que dificulta la interpretación y la comparación. ^{[ 4 ]}

El genotipo de un individuo puede modelarse como una mezcla entre K grupos discretos de poblaciones. ^{[ 9 ]} Cada grupo se define por las frecuencias de sus genotipos, y la contribución de un grupo a los genotipos de un individuo se mide mediante un estimador . En 2000, Jonathan K. Pritchard introdujo el algoritmo STRUCTURE para estimar estas proporciones mediante el método de Monte Carlo de cadena de Markov , modelando las frecuencias alélicas en cada locus con una distribución de Dirichlet . ^{[ 11 ]} Desde entonces, se han desarrollado algoritmos (como ADMIXTURE) utilizando otras técnicas de estimación. ^{[ 12 ] [ 13 ]} Las proporciones estimadas pueden visualizarse mediante gráficos de barras: cada barra representa a un individuo y se subdivide para representar la proporción de la ascendencia genética de un individuo proveniente de una de las K poblaciones. ^{[ 9 ]}

Variar K puede ilustrar diferentes escalas de estructura poblacional; usar un K pequeño para toda la población humana subdividirá a las personas aproximadamente por continente, mientras que usar un K grande dividirá las poblaciones en subgrupos más finos. ^{[ 9 ]} Aunque los métodos de agrupamiento son populares, son susceptibles de mala interpretación: para datos no simulados, nunca hay un valor "verdadero" de K , sino más bien una aproximación considerada útil para una pregunta dada. ^{[ 3 ]} Son sensibles a las estrategias de muestreo, el tamaño de la muestra y los parientes cercanos en los conjuntos de datos; puede que no haya poblaciones discretas en absoluto; y puede haber una estructura jerárquica donde las subpoblaciones están anidadas. ^{[ 3 ]} Los clústeres pueden estar mezclados entre sí, ^{[ 9 ]} y pueden no tener una interpretación útil como poblaciones de origen. ^{[ 14 ]}

Un estudio de la estructura poblacional de los humanos en el norte de África y poblaciones vecinas modelado usando ADMIXTURE y asumiendo K=2,4,6,8 poblaciones (Figura B, de arriba a abajo). Variar K cambia la escala de agrupamiento. En K =2, el 80% de la ascendencia inferida para la mayoría de los norteafricanos se asigna a un grupo común a individuos vascos, toscanos y árabes qataríes (en púrpura). En K =4, aparecen clines de ascendencia norteafricana (en azul claro). En K =6, aparecen clines opuestos de ascendencia del Cercano Oriente (qatarí) (en verde). En K =8, los bereberes tunecinos aparecen como un grupo (en azul oscuro). ^{[ 15 ]}

Los datos genéticos son de alta dimensionalidad y las técnicas de reducción de dimensionalidad pueden capturar la estructura de la población. El análisis de componentes principales (PCA) fue aplicado por primera vez en genética de poblaciones en 1978 por Cavalli-Sforza y ​​colegas y resurgió con la secuenciación de alto rendimiento . ^{[ 9 ] [ 17 ]} Inicialmente, el PCA se utilizó en frecuencias alélicas en marcadores genéticos conocidos para poblaciones, aunque más tarde se descubrió que al codificar los SNP como enteros (por ejemplo, como el número de alelos no de referencia ) y normalizar los valores, el PCA podría aplicarse a nivel de individuos. ^{[ 13 ] [ 18 ]} Una formulación considera${\displaystyle N}$individuos y${\displaystyle S}$SNP bialélicos. Para cada individuo${\displaystyle i}$, el valor en el locus${\displaystyle l}$es${\displaystyle g_{i,l}}$es el número de alelos no de referencia (uno de${\displaystyle 0,1,2}$). Si la frecuencia alélica en${\displaystyle l}$es${\displaystyle p_{l}}$, entonces el resultado${\displaystyle N\times S}$La matriz de genotipos normalizados tiene entradas: ^{[ 9 ]}

${\displaystyle {\frac {g_{i,l}-2p_{l}}{\sqrt {2p_{l}(1-p_{l})}}}}$

El PCA transforma los datos para maximizar la varianza; con suficientes datos, cuando cada individuo se visualiza como un punto en un gráfico, se pueden formar grupos discretos. ^{[ 13 ]} Los individuos con ascendencia mixta tenderán a ubicarse entre grupos, y cuando existe un aislamiento homogéneo por distancia en los datos, los vectores PC principales reflejarán la variación geográfica. ^{[ 19 ] [ 13 ]} Los vectores propios generados por el PCA se pueden escribir explícitamente en términos de los tiempos de coalescencia promedio para pares de individuos, lo que hace que el PCA sea útil para inferir sobre las historias poblacionales de grupos en una muestra dada. Sin embargo, el PCA no puede distinguir entre diferentes procesos que conducen a los mismos tiempos de coalescencia promedio. ^{[ 20 ]}

El escalamiento multidimensional y el análisis discriminante se han utilizado para estudiar la diferenciación, la asignación de poblaciones y para analizar distancias genéticas. ^{[ 21 ]} Los enfoques de grafos de vecindad como la incrustación estocástica de vecinos distribuidos en t (t-SNE) y la aproximación y proyección de variedades uniformes (UMAP) pueden visualizar la estructura continental y subcontinental en datos humanos. ^{[ 22 ] [ 23 ]} Con conjuntos de datos más grandes, UMAP captura mejor múltiples escalas de estructura poblacional; los patrones de escala fina pueden ocultarse o dividirse con otros métodos, y estos son de interés cuando el rango de poblaciones es diverso, cuando hay poblaciones mixtas o cuando se examinan relaciones entre genotipos, fenotipos y/o geografía. ^{[ 23 ] [ 24 ]} Los autoencoders variacionales pueden generar genotipos artificiales con una estructura representativa de los datos de entrada, aunque no recrean patrones de desequilibrio de ligamiento. ^{[ 25 ]}