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Descubrimiento y desarrollo de inhibidores de la bomba de protones

Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) bloquean la ATPasa de hidrógeno-potasio gástrica (H + /K + ATPasa) e inhiben la secreción de ácido gástrico. Estos fármacos se han ...

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Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) bloquean la ATPasa de hidrógeno-potasio gástrica (H + /K + ATPasa) e inhiben la secreción de ácido gástrico. Estos fármacos se han convertido en el tratamiento de elección para las enfermedades relacionadas con el ácido, como la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) y la úlcera péptica .

Historia

A finales de la década de 1970 surgieron pruebas de que la bomba de protones (H + /K + ATPasa) recientemente descubierta en la membrana secretora de la célula parietal era el paso final en la secreción de ácido. [ 1 ] La literatura de los estudios de anestésicos atrajo la atención hacia el compuesto antiviral potencial piridiltioacetamida, que tras un examen más detallado dirigió la atención hacia un compuesto antisecretor con mecanismos de acción desconocidos llamado timoprazol . [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] El timoprazol es un piridilmetilsulfinilbenzimidazol y resultó atractivo debido a su estructura química simple y su sorprendentemente alto nivel de actividad antisecretora. [ 5 ]

Se estudió la optimización de los benzimidazoles sustituidos y sus efectos antisecretores sobre la bomba de protones recientemente descubierta para obtener valores de pKa más altos de la piridina , facilitando así su acumulación dentro de la célula parietal y aumentando la velocidad de conversión mediada por ácido al mediador activo. Como resultado de dicha optimización, se lanzó al mercado el primer fármaco inhibidor de la bomba de protones, el omeprazol . [ 4 ] [ 6 ] Otros IBP como el lansoprazol y el pantoprazol seguirían sus pasos, reclamando su parte de un mercado floreciente, después de su propio curso de desarrollo.

Estructura básica

Estructura química del timoprazol, la estructura básica de los IBP.

Los IBP se pueden dividir en dos grupos según su estructura básica. Si bien todos los miembros poseen una parte de piridina sustituida , un grupo está unido a diversos benzimidazoles, mientras que el otro lo está a una imidazopiridina sustituida. Todos los IBP comercializados (omeprazol, lansoprazol y pantoprazol) pertenecen al grupo de los benzimidazoles.

Los inhibidores de la bomba de protones son profármacos y su forma inhibidora real es algo controvertida. En solución ácida, el ácido sulfénico se aísla antes de reaccionar con una o más cisteínas accesibles desde la superficie luminal de la enzima , una sulfenamida tetracíclica. Esta es una molécula plana, por lo que cualquier enantiómero de un IBP pierde estereoselectividad al activarse. [ 7 ]

La eficacia de estos fármacos se debe a dos factores: su diana, la H + /K + ATPasa, responsable del último paso de la secreción ácida; por lo tanto, su acción sobre la secreción ácida es independiente del estímulo que la desencadena, ya sea histamina , acetilcolina u otros estimulantes aún por descubrir. Además, su mecanismo de acción implica la unión covalente del fármaco activado a la enzima, lo que resulta en una duración de acción que supera su semivida plasmática . [ 7 ] [ 8 ]

La ATPasa gástrica

La secreción ácida del estómago humano produce un pH diurno medio de 1,4. Este gradiente de H + muy grande (> 10⁶ veces) es generado por la H + /K + ATPasa gástrica, que es una bomba de protones impulsada por ATP. La hidrólisis de una molécula de ATP se utiliza para catalizar el intercambio electroneutral de dos iones de potasio luminales por dos protones citoplasmáticos a través de la membrana gástrica. [ 9 ]

Estructura

La bomba de protones, H + /K + ATPasa, es una enzima heterodimérica α,β. La subunidad catalítica α tiene diez segmentos transmembrana con un grupo de aminoácidos carboxílicos intramembranales ubicados en el centro de los segmentos transmembrana TM4, TM5, TM6 y TM8. La subunidad β tiene un segmento transmembrana con el extremo N en la región citoplasmática. El dominio extracelular de la subunidad β contiene seis o siete sitios de glicosilación N -ligada , lo cual es importante para el ensamblaje, la maduración y la clasificación de la enzima. [ 10 ]

Función

El transporte de iones se lleva a cabo mediante cambios conformacionales cíclicos de la enzima entre sus dos estados de reacción principales , E1 y E2. Los estados E1 (abierto al citoplasma) y E2 (abierto al lumen) tienen alta afinidad por H + y K + . [ 9 ] La expulsión del protón a una concentración de 160 mM (pH 0,8) resulta del movimiento de la lisina 791 hacia el sitio de unión de iones en la configuración E2P. [ 10 ]

Descubrimiento

En el año 1975, se descubrió que el timoprazol inhibía la secreción ácida independientemente del estímulo, extracelular o intracelular. [ 7 ] Los estudios sobre el timoprazol revelaron un agrandamiento de la glándula tiroides debido a la inhibición de la captación de yodo , así como atrofia de la glándula timo . Una búsqueda en la literatura mostró que algunos mercapto-benzimidazoles sustituidos no tenían efecto sobre la captación de yodo y la introducción de dichos sustituyentes en el timoprazol resultó en la eliminación de los efectos tóxicos, sin reducir el efecto antisecretor. [ 6 ] Un derivado del timoprazol, el omeprazol, fue descubierto en 1979, y fue el primero de una nueva clase de fármacos que controlan la secreción ácida en el estómago, un inhibidor de la bomba de protones (IBP). [ 11 ] [ 12 ] También se realizó la adición de una sustitución 5-metoxi al fragmento de benzimidazol del omeprazol y le dio al compuesto mucha más estabilidad a pH neutro. [ 6 ] En 1980, se presentó una solicitud de nuevo fármaco en investigación (IND) y el omeprazol se llevó a ensayos clínicos de fase III en humanos en 1982. [ 6 ] Se introdujo un nuevo enfoque para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el ácido, y el omeprazol demostró rápidamente ser clínicamente superior a los antagonistas del receptor de histamina H 2 , y se lanzó en 1988 como Losec en Europa, y en 1990 como Prilosec en los Estados Unidos. En 1996, Losec se convirtió en el fármaco farmacéutico más vendido del mundo, y para 2004 más de 800 millones de pacientes habían sido tratados con el fármaco en todo el mundo. Durante la década de 1980, alrededor de otras 40 compañías entraron en el área de los IBP, pero pocas lograron el éxito en el mercado: Takeda con lansoprazol, Byk Gulden (ahora Nycomed ) con pantoprazol y Eisai con rabeprazol, todos los cuales eran análogos del omeprazol. [ 7 ] [ 8 ]

Desarrollo

Pantoprazol

La historia del descubrimiento del pantoprazol es un buen ejemplo del desarrollo gradual de los IBP. El principal objetivo de la modificación del timoprazol fue la parte benzimidazol de su estructura. La adición de un grupo trifluorometilo a la fracción benzimidazol dio lugar a una serie de compuestos muy activos con diferente estabilidad en solución. En general, se observó que los sustituyentes flúor bloqueaban el metabolismo en el punto de unión. Posteriormente, el sustituyente fluoroalcoxi, más equilibrado, en lugar del sustituyente trifluorometilo, altamente lipofílico y fuertemente atractor de electrones, dio lugar a compuestos altamente activos con supuestas vidas medias más largas y mayor estabilidad en solución. [ 5 ]

Se comprendió que la actividad estaba de alguna manera ligada a la inestabilidad en solución y se llegó a la conclusión de que las sulfenamidas cíclicas, formadas en condiciones ácidas, eran el principio activo de los IBP. Finalmente, se entendió que las alteraciones aparentemente pequeñas en la estructura del timoprazol no tenían ninguna consecuencia, y que la atención debía centrarse en los sustituyentes de dicha estructura. Sin embargo, el necesario reordenamiento intramolecular del bencimidazol en sulfenamida planteaba severas restricciones geométricas . Los compuestos óptimos serían aquellos que fueran estables a pH neutro pero que se activaran rápidamente a pH bajo. [ 5 ]

Un diseño claro de inhibidores activos aún no era posible porque en la compleja química de múltiples pasos la influencia de un sustituyente en cada paso de la cascada podía ser diferente y, por lo tanto, no predecible para la velocidad global de la activación del ácido prerrequisito. Smith Kline y French, que iniciaron una colaboración con Byk Gulden a mediados de 1984, ayudaron enormemente a determinar los criterios para el desarrollo posterior. A partir de 1985, el objetivo fue identificar un compuesto con buena estabilidad a pH neutro, que mantuviera este nivel superior de estabilidad hasta pH 5 pero que fuera rápidamente activable a pH más bajos, combinado con un alto nivel de inhibición de la H + /K + ATPasa. [ 13 ] De los numerosos compuestos ya sintetizados y probados que cumplían estos criterios, los candidatos más prometedores fueron el pantoprazol y su sal, el pantoprazol sódico. [ 5 ]

En 1986 se sintetizó el sesquihidrato sódico de pantoprazol y, a partir de 1987, el desarrollo del pantoprazol se centró en la sal sódica, que es más estable y tiene mejor compatibilidad con otros excipientes utilizados en la formulación del fármaco.

El pantoprazol se identificó tras casi siete años de investigación y se registró para uso clínico tras otros siete años de desarrollo, llegando finalmente a su primer mercado en 1994 en Alemania. Durante los estudios sobre el pantoprazol, se sintetizaron y evaluaron más de 650 IBP. [ 5 ] El pantoprazol obtuvo altos criterios de selección en su proceso de desarrollo  ,  especialmente en lo que respecta a su favorable bajo potencial de interacción con otros fármacos. Su buena solubilidad y su muy alta estabilidad en solución permitieron que se convirtiera en el primer IBP comercializado para uso intravenoso en pacientes de cuidados intensivos. [ 5 ]

Esomeprazol

El omeprazol mostró variabilidad interindividual y, por lo tanto, un número significativo de pacientes con trastornos relacionados con el ácido requirieron dosis más altas o múltiples para lograr el alivio de los síntomas y la curación. Astra inició un nuevo programa de investigación en 1987 para identificar un nuevo análogo del omeprazol con menor variabilidad interindividual. Solo un compuesto demostró ser superior al omeprazol: el isómero ( S )-(−), esomeprazol, que se desarrolló como sal de magnesio. El esomeprazol magnésico (nombre comercial Nexium) recibió su primera aprobación en 2000 y proporcionó una inhibición más pronunciada de la secreción ácida y menor variabilidad interindividual en comparación con el omeprazol. En 2004, Nexium ya se había utilizado para tratar a más de 200 millones de pacientes. [ 7 ] [ 8 ]

Benzimidazoles

  • Omeprazol (nombres comerciales Losec, Prilosec, Zegerid, Ocid, Lomac, Omepral, Omez, Ultop, Ortanol, Gastrozol)
El inhibidor de la bomba de protones omeprazol

El omeprazol fue el primer IBP comercializado en 1988. Es un fármaco racémico 1:1 con una estructura base de timoprazol, pero sustituido con dos grupos metoxi y dos grupos metilo. Uno de los grupos metoxi se encuentra en la posición 6 del benzimidazol y el otro en la posición 4 de la piridina, mientras que los grupos metilo se encuentran en las posiciones 3 y 5 de la piridina. El omeprazol está disponible en forma de comprimidos con recubrimiento entérico , cápsulas , comprimidos masticables, polvo para suspensiones orales y polvo para inyección intravenosa .

  • Lansoprazol (nombres comerciales: Prevacid, Zoton, Inhibitol, Levant, Lupizole, Lancid, Lansoptol, Epicur)
El inhibidor de la bomba de protones lansoprazol

El lansoprazol fue el segundo inhibidor de la bomba de protones (IBP) en llegar al mercado, lanzado en Europa en 1991 y en Estados Unidos en 1995. No presenta sustituciones en el benzimidazol, pero sí dos en la piridina: un grupo metilo en la posición 3 y un grupo trifluoroetoxi en la posición 4. El fármaco es un racemato 1:1 de los enantiómeros dexlansoprazol y levolansoprazol. Está disponible en cápsulas y comprimidos gastrorresistentes, así como en comprimidos masticables.

  • Pantoprazol (nombres de marca: Protonix, Somac, Pantoloc, Pantozol, Zurcal, Zentro, Pan, Nolpaza, Controloc, Sunpras)
El inhibidor de la bomba de protones pantoprazol

El pantoprazol fue el tercer IBP y se introdujo en el mercado alemán en 1994. Tiene un grupo lateral difluoroalcoxi en la parte de benzimidazol y dos grupos metoxi en las posiciones 3 y 4 de la piridina. El pantoprazol fue preparado por primera vez en abril de 1985 por un pequeño grupo de químicos especializados en la ampliación de escala. Es una piridina sustituida con dimetoxi unida a un benzimidazol sustituido con fluoroalcoxi. [ 5 ] El pantoprazol sódico está disponible en forma de comprimidos gastrorresistentes o de liberación retardada y como polvo liofilizado para uso intravenoso.

  • Rabeprazol (nombres comerciales: Zechin, Rabecid, Nzole-D, AcipHex, Pariet, Rabeloc, Zulbex, Ontime, Noflux)
El inhibidor de la bomba de protones rabeprazol

El rabeprazol es un nuevo compuesto de benzimidazol comercializado en Estados Unidos desde 1999. Es similar al lansoprazol, ya que carece de sustituyentes en su parte benzimidazólica y presenta un grupo metilo en la posición 3 de la piridina. La única diferencia radica en la sustitución de metoxipropoxi en la posición 4, en lugar del grupo trifluoroetoxi presente en el lansoprazol. El rabeprazol se comercializa como sal sódica de rabeprazol y está disponible en comprimidos con recubrimiento entérico.

  • Esomeprazol (nombres comerciales: Nexium, Esotrex, Emanera, Neo-Zext)
El inhibidor de la bomba de protones esomeprazol

En 2001, el esomeprazol se lanzó en EE. UU. como continuación de la patente del omeprazol. El esomeprazol es el enantiómero ( S )-(−) del omeprazol y proporciona una mayor biodisponibilidad y una eficacia mejorada , en términos de control de la acidez estomacal, en comparación con el enantiómero ( R )-(+) del omeprazol. En teoría, al usar esomeprazol puro, los efectos sobre la bomba de protones serán iguales en todos los pacientes, eliminando el "efecto de metabolizador lento" del omeprazol racemato. Está disponible en cápsulas o comprimidos de liberación retardada y como esomeprazol sódico para inyección/infusión intravenosa. Las preparaciones orales de esomeprazol tienen recubrimiento entérico, debido a la rápida degradación del fármaco en el ambiente ácido del estómago. Esto se logra formulando las cápsulas con el sistema de pellets de unidades múltiples. Aunque el isómero ( S )-(−)- es más potente en humanos, el isómero ( R )-(+)- es más potente en pruebas con ratas, mientras que los enantiómeros son equipotentes en perros. [ 14 ]

El inhibidor de la bomba de protones dexlansoprazol

El dexlansoprazol se lanzó como sucesor del lansoprazol en 2009. El dexlansoprazol es un enantiómero ( R )-(+) del lansoprazol, comercializado como Dexilant. Tras la administración oral del lansoprazol racémico, el fármaco circulante es 80% dexlansoprazol. Además, ambos enantiómeros tienen efectos similares sobre la bomba de protones. [ 15 ] Por consiguiente, la principal ventaja de Dexilant no reside en ser una sustancia enantiopura, sino en su formulación farmacéutica, basada en una tecnología de doble liberación: una primera liberación rápida que produce una concentración plasmática máxima aproximadamente una hora después de la administración, y una segunda liberación retardada que produce otro pico unas cuatro horas después. [ 16 ]

Imidazopiridinas

El inhibidor de la bomba de protones tenatoprazol

El tenatoprazol (TU-199), un inhibidor de la bomba de protones de imidazopiridina , es un compuesto novedoso que ha sido diseñado como una nueva entidad química con una vida media plasmática sustancialmente prolongada (7 horas), pero que por lo demás tiene una actividad similar a la de otros IBP. [ 17 ]

La diferencia en la estructura básica del tenatoprazol en comparación con los IBP de benzimidazol es su fragmento imidazo[4,5-b]piridina, que reduce la tasa de metabolismo, permitiendo un tiempo de residencia plasmática más prolongado, pero también disminuye el pKa del N de imidazol fusionado en comparación con los IBP actuales. [ 18 ] El tenatoprazol tiene los mismos sustituyentes que el omeprazol, los grupos metoxi en la posición 6 en la imidazopiridina y en la posición 4 en la parte de piridina, así como dos grupos metilo en las posiciones 3 y 5 en la piridina.

La biodisponibilidad del tenatoprazol es el doble para la forma hidratada de sal sódica ( S )-(−)-tenatoprazol en comparación con la forma libre en perros. Esta mayor biodisponibilidad se debe a las diferencias en la estructura cristalina y la naturaleza hidrofóbica de ambas formas, por lo que es más probable que se comercialice como el enantiómero ( S )-(−) puro.

Modo de unión de las PPI

La unión disulfuro del inhibidor tiene lugar en el sector luminal de la H + /K + ATPasa donde  se unen 2 moles de inhibidor por cada  mol de sitio activo de la H + /K + ATPasa. [ 19 ] [ 20 ] Todos los PPI reaccionan con la cisteína 813 en el bucle entre TM5 y TM6 en la H + /K + ATPasa, fijando la enzima en la configuración E2. El omeprazol reacciona con la cisteína 813 y 892. El rabeprazol se une a la cisteína 813 y tanto a la 892 como a la 321. El lansoprazol reacciona con la cisteína 813 y la cisteína 321, mientras que el pantoprazol y el tenatoprazol reaccionan con la cisteína 813 y 822. [ 18 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] La reacción con la cisteína 822 confiere una propiedad bastante especial a la enzima inhibida covalentemente, a saber, irreversibilidad a los agentes reductores . El primer paso probable es la unión del profármaco protonado en la piridina del compuesto con la cisteína 813. Luego se agrega el segundo protón con transporte ácido por la H + /K + ATPasa, y el compuesto se activa. Datos recientes sugieren que el ácido sulfénico hidratado es la especie reactiva que se forma directamente a partir del benzimidazol monoprotonado unido a la superficie de la bomba. [ 7 ]

Saturación de la ATPasa gástrica

Aunque el consumo de alimentos estimula la secreción ácida y esta activa los IBP, estos no pueden inhibir todas las bombas. Aproximadamente el 70 % de la enzima de la bomba se inhibe, ya que los IBP tienen una vida media corta y no todas las enzimas de la bomba se activan. Se necesitan unos 3 días para alcanzar la inhibición estable de la secreción ácida, a medida que se establece un equilibrio entre la inhibición covalente de las bombas activas, la estimulación posterior de las bombas inactivas una vez que el fármaco se ha eliminado de la sangre y la síntesis de novo de nuevas bombas. [ 8 ]

Farmacología clínica

Aunque los fármacos omeprazol, lansoprazol, pantoprazol y rabeprazol comparten una estructura y un modo de acción comunes, cada uno difiere ligeramente en su farmacología clínica. [ 24 ] Los diferentes sustituyentes de piridina y bencimidazol dan lugar a propiedades físicas y químicas pequeñas, pero potencialmente significativas. La comparación directa del pantoprazol sódico con otros fármacos antisecretores mostró que era significativamente más eficaz que los antagonistas de los receptores H2 y equivalente o mejor que otros IBP de uso clínico. [ 5 ] Otro estudio afirma que el rabeprazol se activa en un rango de pH mayor que el omeprazol, el lansoprazol y el pantoprazol, y se convierte en la forma de sulfenamida más rápidamente que cualquiera de estos tres fármacos. [ 23 ] La mayoría de las preparaciones orales de IBP tienen recubrimiento entérico, debido a la rápida degradación de los fármacos en las condiciones ácidas del estómago. Por ejemplo, el omeprazol es inestable en medio ácido con una vida media de 2 min a pH 1–3, pero es significativamente más estable a pH 7 (vida media de aprox. 20 h). El recubrimiento protector ácido impide su conversión al principio activo en la luz del estómago, que luego reaccionará con cualquier grupo sulfhidrilo disponible en los alimentos y no penetrará en la luz del canalículo secretor [ 10 ].

La biodisponibilidad oral de los IBP es alta: 77% para el pantoprazol, 80-90% para el lansoprazol y 89% para el esomeprazol. Todos los IBP, excepto el tenatoprazol, se metabolizan rápidamente en el hígado por las enzimas CYP, principalmente por CYP2C19 y CYP3A4 . Los IBP son sensibles a las enzimas CYP y presentan diferentes perfiles farmacocinéticos. Los estudios que comparan la eficacia de los IBP indican que el esomeprazol y el tenatoprazol tienen una supresión ácida más potente, con un período más prolongado de pH intragástrico (pH > 4). [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]

Estudios del efecto del tenatoprazol sobre la secreción ácida en modelos animales in vivo , como ratas con ligadura del píloro y ratas con fístula gástrica aguda, demostraron una actividad inhibitoria de 2 a 4 veces más potente en comparación con el omeprazol. También se mostró una actividad inhibitoria más potente en varios modelos de lesiones gástricas inducidas. [ 30 ] En sujetos sanos asiáticos y caucásicos, el tenatoprazol exhibió una vida media siete veces más larga que los inhibidores de la H + /K + ATPasa existentes. [ 31 ] Por lo tanto, se hipotetiza que una vida media más larga resulta en una inhibición más prolongada de la secreción de ácido gástrico, especialmente durante la noche. Se ha establecido una fuerte relación entre el grado y la duración de la inhibición del ácido gástrico, medida mediante el monitoreo del pH intragástrico de 24 horas en estudios farmacodinámicos, y la tasa de curación y alivio de los síntomas reportados. Un estudio clínico demostró que la duración del reflujo ácido nocturno fue significativamente menor con 40  mg de tenatoprazol que con 40  mg de esomeprazol, lo que llevó a la conclusión de que el tenatoprazol fue significativamente más potente que el esomeprazol durante la noche. Sin embargo, la relevancia terapéutica de esta ventaja farmacológica requiere un estudio más profundo. [ 17 ]

Los IBP se han utilizado con éxito en regímenes de triple terapia con claritromicina y amoxicilina para la erradicación de Helicobacter pylori sin diferencias significativas entre los diferentes regímenes basados ​​en IBP. [ 10 ]

Estructura general de los inhibidores de la bomba de protones. El asterisco indica el estereocentro. Los puntos indican el par de electrones no enlazantes.
Estructura general de los inhibidores de la bomba de protones. El asterisco indica el estereocentro . Los puntos indican el par de electrones no enlazantes .

Investigaciones futuras y nuevas generaciones de PPI.

Bloqueadores de ácido competitivos con el potasio o antagonistas de la bomba de ácido

SCH28080: el prototipo de P-CAB
SCH28080: el prototipo de P-CAB

A pesar de que los IBP han revolucionado el tratamiento de la ERGE , todavía hay margen de mejora en la velocidad de inicio de la supresión ácida, así como en el modo de acción independiente de un entorno ácido y también en una mejor inhibición de la bomba de protones. [ 8 ] Por lo tanto, una nueva clase de IBP, los bloqueadores de ácido competitivos de potasio (P-CAB) o antagonistas de la bomba de ácido (APA), se han estado desarrollando desde la década de 1980. [ 32 ] [ 33 ] Estos agentes pueden inhibir de forma reversible y competitiva el paso final en la secreción de ácido gástrico con respecto a la unión de K + a la H + /K + ATPasa gástrica de la célula parietal. Es decir, bloquean la acción de la H + /K + ATPasa uniéndose al sitio del canal de K + o cerca de él. Dado que la unión es competitiva y reversible, estos agentes tienen el potencial de lograr una inhibición más rápida de la secreción ácida y una mayor duración de la acción en comparación con los IBP, lo que resulta en un alivio más rápido de los síntomas y una curación más rápida. [ 34 ] [ 35 ] El compuesto SCH28080, basado en imidazopiridina , fue el prototipo de esta clase y resultó ser hepatotóxico. [ 36 ]

Entre los agentes en desarrollo se incluyen CS-526 , YH4808 , glurato de linaprazán , soraprazán y revaprazán . Aún quedan estudios para determinar si estos u otros compuestos relacionados pueden resultar útiles. [ 35 ] [ 37 ] Algunos P-CAB han demostrado eficacia en ensayos clínicos hasta 2024. [ 38 ] En junio de 2006, Yuhan obtuvo la aprobación de la FDA coreana para el uso de revaprazán en el tratamiento de la gastritis. [ 39 ] Vonoprazán es un agente con una acción más rápida y duradera, comercializado en Japón en 2015. [ 33 ]

Lista de P-CAB disponibles en el mercado (primer año de aprobación para uso clínico)

Referencias

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