Receptor de adenosina A 2A

El receptor de adenosina _A2A , también conocido como ADORA2A , es un receptor de adenosina y también designa el gen humano que lo codifica. ^{[ 5 ] [ 6 ]}

Esta proteína pertenece a la familia de receptores acoplados a proteínas G (GPCR), que poseen siete hélices alfa transmembrana , así como un extremo N-terminal extracelular y un extremo C-terminal intracelular. Además, en el lado intracelular, cerca de la membrana, se encuentra una pequeña hélice alfa, a menudo denominada hélice 8 (H8). La estructura cristalográfica del receptor de adenosina A2A _revela un bolsillo de unión al ligando distinto al de otros GPCR con estructura determinada (es decir, el receptor adrenérgico beta-2 y la rodopsina ). ^{[ 7 ]} Debajo de este bolsillo de unión primario ( ortostérico ) se encuentra un bolsillo de unión secundario ( alostérico ). La estructura cristalina de A2A _unido al antagonista ZM241385 (código PDB: 4EIY) mostró que se puede encontrar un ion sodio en esta ubicación de la proteína, de ahí su nombre de "bolsillo de unión al ion sodio". ^{[ 8 ]}

El gen codifica una proteína que es uno de los varios subtipos de receptores de adenosina . La actividad de la proteína codificada, un miembro de la familia de receptores acoplados a proteínas G , está mediada por proteínas G que activan la adenilil ciclasa , la cual induce la síntesis de AMPc intracelular . El receptor _A2A se une a la proteína Gs _en el sitio intracelular del receptor. La proteína Gs _consta de tres subunidades: _Gsα , Gsβ _y Gsγ _. En 2016 se publicó una estructura cristalina del receptor _A2A unido al agonista NECA y a un análogo de proteína G ( código PDB : 5g53). ^{[ 20 ]}

La proteína codificada (el receptor A2A ₎ es abundante en los ganglios basales , la vasculatura , los linfocitos T y las plaquetas , y es un objetivo principal de la cafeína , que es un antagonista competitivo de esta proteína. ^{[ 21 ]}

Se cree que los receptores A1 y A2A _regulan la demanda de oxígeno del miocardio y aumentan la circulación coronaria mediante vasodilatación . Además, el receptor _A2A puede suprimir las células inmunitarias , protegiendo así el tejido de _la inflamación . ^{[ 22 ]}

El receptor _A2A también se expresa en el cerebro, donde desempeña funciones importantes en la regulación de la liberación de glutamato y dopamina, lo que lo convierte en un objetivo terapéutico potencial para el tratamiento de afecciones como el insomnio, el dolor, la depresión y la enfermedad de Parkinson. ^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]}

Se han desarrollado varios ligandos selectivos de A _{2A ,} ^{[ 30 ]} con varias posibles aplicaciones terapéuticas. ^{[ 31 ]}

Investigaciones anteriores sobre la función de los receptores de adenosina y los antagonistas no selectivos de estos receptores, como la aminofilina , se centraron principalmente en el papel de los receptores de adenosina en el corazón y dieron lugar a varios ensayos controlados aleatorios que utilizaron estos antagonistas de receptores para tratar el paro bradiasistólico . ^{[ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ]}

_{Sin embargo, el desarrollo de ligandos A2A} más selectivos ha dado lugar a otras aplicaciones, y el enfoque más significativo de la investigación actual es el papel terapéutico potencial de los antagonistas _A2A en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson . ^{[ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]}

Se ha demostrado que el receptor de adenosina A2A interactúa con el receptor de dopamina D2 . ^{[ 55 ]} Como resultado, el receptor de adenosina A2A disminuye la actividad en los receptores de dopamina D2.

También se ha demostrado que el receptor de adenosina A2A desempeña un papel regulador en el sistema inmunitario adaptativo. En este papel, funciona de manera similar a los receptores de muerte celular programada-1 (PD-1) y proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos ( CTLA-4 ), es decir, suprimiendo la respuesta inmunológica y previniendo el daño tisular asociado. La adenosina extracelular se acumula en respuesta al estrés celular y la degradación a través de interacciones con HIF-1α inducido por hipoxia . ^{[ 56 ]} La adenosina extracelular abundante puede entonces unirse al receptor A2A, lo que resulta en una respuesta acoplada a la proteína Gs _, lo que da lugar a la acumulación de AMPc intracelular, que funciona principalmente a través de la proteína quinasa A para regular positivamente citocinas inhibidoras como el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) y receptores inhibidores (es decir, PD-1). ^{[ 57 ]} Las interacciones con FOXP3 estimulan las células T CD4+ a células T reguladoras _reg , inhibiendo aún más la respuesta inmunitaria. ^{[ 58 ]}

Se ha intentado bloquear el A2AR con diversos fines, principalmente la inmunoterapia del cáncer . Si bien varios antagonistas del receptor A2A han avanzado a ensayos clínicos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson , el bloqueo del A2AR en el contexto del cáncer está menos caracterizado. Los ratones tratados con antagonistas del A2AR, como ZM241385 (mencionado anteriormente) o cafeína, muestran un retraso significativo en el crecimiento tumoral debido a células T resistentes a la inhibición. ^{[ 56 ]} Esto se destaca aún más en ratones knockout de A2AR que muestran un mayor rechazo tumoral. Se ha demostrado que la inhibición de múltiples vías de puntos de control tiene un efecto aditivo, como lo demuestra un aumento en la respuesta con el bloqueo de PD-1 y CTLA-4 a través de anticuerpos monoclonales en comparación con el bloqueo de una sola vía. El antagonista de A2AR CPI-444 ha demostrado esto en combinación con el tratamiento anti-PD-L1 o anti-CTLA-4 ya que eliminó tumores en hasta el 90% de los ratones tratados, incluyendo la restauración de respuestas inmunes en modelos que respondieron incompletamente a la monoterapia anti-PD-L1 o anti-CTLA-4. Además, el crecimiento tumoral se inhibió completamente cuando los ratones con tumores eliminados fueron posteriormente reexpuestos, lo que indica que CPI-444 indujo memoria inmune antitumoral sistémica. ^{[ 59 ]} Los investigadores creen que el bloqueo de A2AR podría aumentar aún más la eficacia de dichos tratamientos. ^{[ 57 ]} Finalmente, la inhibición de A2AR, ya sea a través de la focalización farmacológica o genética, en células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) revela resultados prometedores. El bloqueo de A2AR en este contexto ha demostrado aumentar la eliminación tumoral a través de la terapia con células T CAR en ratones. ^{[ 60 ]} La focalización en el receptor A2A es una opción atractiva para el tratamiento de una variedad de cánceres, especialmente con el éxito terapéutico del bloqueo de otras vías de puntos de control como PD-1 y CTLA-4.

• Localización del genoma humano ADORA2A y página con detalles del gen ADORA2A en el navegador genómico de UCSC .