Célula madre mesenquimal

Las células madre mesenquimales (CMM), un término utilizado por primera vez (en 1991) por Arnold Caplan en la Universidad Case Western Reserve , ^{[ 6 ]} se caracterizan morfológicamente por un cuerpo celular pequeño con prolongaciones celulares largas y delgadas.

La Sociedad Internacional de Terapia Celular ha identificado algunos criterios para definir las células madre mesenquimales (MSC): ^{[ 7 ]}

1. Las células madre mesenquimales deben adherirse al plástico cuando se mantienen en condiciones de cultivo estándar.
2. Las MSC deben expresar CD105, CD73 y CD90, y carecer de expresión de CD45, CD34, CD14 o CD11b, CD79alfa o CD19 y moléculas de superficie HLA-DR.
3. Las células madre mesenquimales deben diferenciarse in vitro en osteoblastos, adipocitos y condroblastos.

Si bien los términos célula madre mesenquimal (CMM) y célula estromal de la médula ósea se han utilizado indistintamente durante muchos años, ninguno de los dos términos es suficientemente descriptivo:

• El mesénquima es tejido conectivo embrionario que se deriva del mesodermo y que se diferencia en tejido hematopoyético y conectivo, mientras que las MSC no se diferencian en células hematopoyéticas. ^{[ 8 ]}
• Las células estromales son células del tejido conectivo que forman la estructura de soporte donde residen las células funcionales del tejido. Si bien esta es una descripción precisa de una función de las MSC, el término no refleja las funciones de las MSC en la reparación de tejidos, descubiertas relativamente hace poco. ^{[ 9 ]}
• El término abarca células multipotentes derivadas de otros tejidos no medulares , como la placenta , ^{[ 10 ]} la sangre del cordón umbilical , el tejido adiposo , el músculo adulto , el estroma corneal , ^{[ 11 ]} o la pulpa dental de los dientes de leche . ^{[ 12 ]} Las células no tienen la capacidad de reconstituir un órgano completo.
• La evidencia muestra que las MSC se originan a partir de células perivasculares progenitoras llamadas pericitos que residen en los vasos. ^{[ 13 ]}

El cuerpo celular contiene un núcleo grande y redondo con un nucléolo prominente , rodeado de partículas de cromatina finamente dispersas , lo que le da al núcleo una apariencia clara. El resto del cuerpo celular contiene una pequeña cantidad de aparato de Golgi , retículo endoplasmático rugoso , mitocondrias y polirribosomas . Las células, que son largas y delgadas, están ampliamente dispersas, y la matriz extracelular adyacente está poblada por algunas fibrillas reticulares , pero carece de otros tipos de fibrillas de colágeno . ^{[ 14 ] [ 15 ]} Estas características morfológicas distintivas de las células madre mesenquimales pueden visualizarse sin marcadores mediante imágenes de células vivas.

Las revisiones han clasificado a las MSC como células con una estructura similar a la de los fibroblastos , caracterizadas por marcadores de superficie celular y un potencial para diferenciarse en hueso, grasa o cartílago . ^{[ 16 ] [ 17 ]}

La médula ósea fue la fuente original de las MSC ^{[ 18 ]} y sigue siendo la fuente más utilizada. Estas células madre de la médula ósea no contribuyen a la formación de células sanguíneas y, por lo tanto, no expresan el marcador de células madre hematopoyéticas CD34 . A veces se las denomina células madre estromales de la médula ósea ^{[ 19 ]} .

Las MSC más jóvenes y primitivas pueden obtenerse del tejido del cordón umbilical, concretamente de la gelatina de Wharton y la sangre del cordón umbilical . Sin embargo, la concentración de MSC es mucho mayor en la gelatina de Wharton que en la sangre del cordón, que es una fuente rica en células madre hematopoyéticas . El cordón umbilical está disponible después del parto. Normalmente se desecha y su recolección no supone ningún riesgo. Estas MSC podrían resultar una fuente útil para aplicaciones clínicas, debido a sus propiedades primitivas y su rápida tasa de crecimiento. ^{[ 20 ]}

Las MSC derivadas del tejido adiposo (AdMSC), además de ser más fáciles y seguras de aislar que las MSC derivadas de la médula ósea, se pueden obtener en mayores cantidades. ^{[ 18 ] [ 21 ]}

El germen dental en desarrollo del tercer molar mandibular es una fuente rica de células madre mesenquimales (CMM). Si bien se las describe como multipotentes, es posible que sean pluripotentes. Con el tiempo, forman esmalte, dentina, vasos sanguíneos, pulpa dental y tejido nervioso. Estas células madre son capaces de diferenciarse in vitro en condrocitos , cardiomiocitos , melanocitos y células similares a hepatocitos . ^{[ 12 ]}

Las células madre están presentes en el líquido amniótico . Hasta 1 de cada 100 células recolectadas durante la amniocentesis son células madre mesenquimales pluripotentes. ^{[ 22 ]}

Las MSC poseen una gran capacidad de autorrenovación, manteniendo su multipotencia. Trabajos recientes sugieren que la β-catenina, mediante la regulación de EZH2, es una molécula clave para el mantenimiento de la pluripotencia de las MSC. ^{[ 23 ]} La prueba estándar para confirmar la multipotencia consiste en la diferenciación de las células en osteoblastos, adipocitos, condrocitos y miocitos. ^{[ 24 ]}

Persisten las dudas sobre la funcionalidad de las neuronas derivadas de MSC. ^{[ 25 ]} El grado de diferenciación del cultivo varía entre individuos y según cómo se induzca la diferenciación, por ejemplo, química o mecánica; ^{[ 26 ]} y no está claro si esta variación se debe a una cantidad diferente de células progenitoras "verdaderas" en el cultivo o a capacidades de diferenciación variables de los progenitores de los individuos. Se sabe que la capacidad de las células para proliferar y diferenciarse disminuye con la edad del donante, así como con el tiempo de cultivo. ^{[ 27 ]} Asimismo, se desconoce si esto se debe a una disminución en el número de MSC o a un cambio en las MSC existentes. ^{[ 28 ]}

Las MSC tienen un efecto sobre las células inmunitarias innatas y específicas, y la investigación ha demostrado su capacidad para suprimir el crecimiento tumoral. ^{[ 29 ]} Las MSC producen muchas moléculas inmunomoduladoras, incluyendo prostaglandina E2 (PGE2), ^{[ 30 ]} óxido nítrico , ^{[ 31 ]} indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO), interleucina 6 (IL-6) y otros marcadores de superficie como FasL , ^{[ 32 ]} PD-L1 y PD-L2 . ^{[ 33 ]}

Las MSC tienen un efecto sobre los macrófagos, neutrófilos, células NK, mastocitos y células dendríticas en la inmunidad innata. Las MSC pueden migrar al sitio de la lesión, donde se polarizan a través de macrófagos PGE2 en el fenotipo M2 que se caracteriza por un efecto antiinflamatorio. ^{[ 34 ]} Además, la PGE2 inhibe la capacidad de los mastocitos para desgranularse y producir TNF-α. ^{[ 35 ] [ 36 ]} La proliferación y la actividad citotóxica de las células NK son inhibidas por la PGE2 y la IDO. Las MSC también reducen la expresión de los receptores de células NK: NKG2D, NKp44 y NKp30. ^{[ 37 ]} Las MSC inhiben el brote respiratorio y la apoptosis de los neutrófilos mediante la producción de las citocinas IL-6 e IL-8. ^{[ 38 ]} La diferenciación y la expresión de marcadores de superficie de células dendríticas son inhibidas por la IL-6 y la PGE2 de las MSC. ^{[ 39 ]} Los efectos inmunosupresores de las MSC también dependen de la IL-10, pero no se sabe con certeza si la producen por sí solas o si solo estimulan a otras células para que la produzcan. ^{[ 40 ]}

Las MSC de médula ósea son capaces de producir IL-7 e IL-15 y se ha demostrado que promueven la diferenciación temprana de células NK, así como la supervivencia a largo plazo de células T CD8 de memoria citotóxica. ^{[ 41 ]} Las MSC expresan las moléculas de adhesión VCAM-1 e ICAM-1, que permiten que los linfocitos T se adhieran a su superficie. Luego, las MSC pueden afectarlos mediante moléculas que tienen una vida media corta y su efecto es en la proximidad inmediata de la célula. ^{[ 31 ]} Estas incluyen óxido nítrico, ^{[ 42 ]} PGE2, HGF, ^{[ 43 ]} y activación del receptor PD-1. ^{[ 44 ]} Las MSC reducen la proliferación de células T entre las fases G0 y G1 del ciclo celular ^{[ 45 ]} y disminuyen la expresión de IFNγ de las células Th1 mientras aumentan la expresión de IL-4 de las células Th2. ^{[ 46 ]} Las MSC también inhiben la proliferación de linfocitos B entre las fases G0 y G1 del ciclo celular. ^{[ 44 ] [ 47 ]}

Las MSC producen varios péptidos antimicrobianos (PAM), incluyendo la catelicidina humana LL-37 , ^{[ 48 ]} β-defensinas , ^{[ 49 ]} lipocalina 2 ^{[ 50 ]} y hepcidina . ^{[ 51 ]} Estos péptidos, junto con la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO), son responsables de la actividad antibacteriana de amplio espectro de las MSC. ^{[ 52 ]}

En todo el mundo se están llevando a cabo estudios clínicos que investigan la eficacia de las células madre mesenquimales en el tratamiento de enfermedades, en particular para el tratamiento de enfermedades autoinmunes , la enfermedad de injerto contra huésped , la enfermedad de Crohn , la esclerosis múltiple , el lupus eritematoso sistémico y la esclerosis sistémica . ^{[ 54 ] [ 55 ]}

Muchos de los primeros éxitos clínicos con trasplante intravenoso se dieron en enfermedades sistémicas como la enfermedad de injerto contra huésped y la sepsis . La inyección o colocación directa de células en un sitio que necesita reparación puede ser el método de tratamiento preferido, ya que la administración vascular sufre un " efecto de primer paso pulmonar " en el que las células inyectadas por vía intravenosa se acumulan en los pulmones. ^{[ 56 ]}

Las MSC derivadas de sangre del cordón umbilical también se han investigado en aplicaciones dermatológicas, incluida la regeneración del folículo piloso. Un informe de caso clínico demostró una mejoría en la caída del cabello tras la vacunación contra la COVID-19 mediante la administración combinada de una fracción de células progenitoras hematopoyéticas CD34+ autólogas y MSC de cordón umbilical, observándose una recuperación progresiva de la densidad capilar durante 12 semanas de tratamiento sin efectos adversos significativos. ^{[ 57 ]}

También se ha explorado la terapia intravenosa con MSC para aplicaciones antienvejecimiento. Un estudio de caso retrospectivo informó que la administración de MSC se asoció con un aumento constante en la longitud de los telómeros de la sangre periférica en el 94% de 19 casos (18 sujetos, edades 34–78), con un aumento medio de +2,47 kb/célula (P<0,001), lo que sugiere que las vesículas extracelulares derivadas de MSC que transportan ARNm de hTERT pueden activar la telomerasa endógena en las células receptoras. ^{[ 58 ]}

Estudios adicionales sobre los mecanismos de acción de las MSC podrían abrir caminos para aumentar su capacidad de reparación tisular. ^{[ 59 ] [ 60 ]}