Progerina

La progerina (UniProt# P02545-6) es una versión truncada de la proteína lamin A involucrada en la patología del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS). La progerina se genera con mayor frecuencia por un polimorfismo de nucleótido de un solo punto esporádico c.1824 C>T (GGC -> GGT, p.Gly608Gly) en el gen que codifica la lamin A madura. ^{[ 1 ]} Esta mutación activa un sitio de empalme críptico que induce una mutación mayor en el ARN mensajero de prelamin A procesado, causando la deleción de un grupo de 50 aminoácidos cerca del extremo C-terminal de la proteína prelamin A. ^{[ 2 ]} La endopeptidasa ZMPSTE24 no puede cortar entre la secuencia de aminoácidos RSY - LLG faltante (como se ve en la figura) durante la maduración de la lamin A, debido a la deleción de los 50 aminoácidos que incluían esa secuencia. Esto deja la Lamin A inmadura intacta unida al grupo farnesilo carboxilo metilado, creando la proteína defectuosa progerina, en lugar de la proteína deseada, la Lamin A madura. Aproximadamente el 90% de todos los casos del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford son heterocigotos para este polimorfismo de un solo nucleótido perjudicial dentro del exón 11 del gen LMNA , que causa las modificaciones postraduccionales para producir progerina. ^{[ 3 ]}

La lamin A constituye un componente estructural principal de la lámina nuclear , un andamiaje de proteínas que se encuentra dentro de la membrana nuclear de una célula ; la progerina no se integra correctamente en la lámina, lo que altera la estructura del andamiaje y conduce a una deformación significativa del núcleo, caracterizado por una forma globular. ^{[ 4 ]} La progerina activa genes que regulan la diferenciación de células madre a través de la vía de señalización Notch . ^{[ 5 ]} La progerina aumenta la frecuencia de roturas de doble cadena no reparadas en el ADN después de la exposición a radiación ionizante . ^{[ 6 ]} Además, la sobreexpresión de progerina se correlaciona con un aumento en la unión de extremos no homólogos en relación con la recombinación homóloga entre las roturas de doble cadena de ADN que se reparan . ^{[ 7 ]} Además, aumenta la fracción de eventos de recombinación homóloga que ocurren por conversión génica . Estos hallazgos sugieren que la lámina nuclear normal no truncada tiene un papel importante en la reparación adecuada de las roturas de doble cadena de ADN. ^{[ 6 ]}

c.1824 C>T (GGC -> GGT, p.Gly608Gly) es el polimorfismo de un solo nucleótido que se presenta en la mayoría de los pacientes con progeria. La mutación ocurre en la región G608 del exón 11, causando una mutación esporádica que resulta en la sustitución del aminoácido glicina GGC por una versión alternativa de glicina GGT, conocida como Gly608Gly. Este polimorfismo de un solo nucleótido C -> T codifica para que el exón 11 elimine los 50 grupos de aminoácidos esenciales en la maduración de la lamina A. ^{[ 8 ]} Esta eliminación es la que causa la mutación de la lamina A prematura, que se convierte en la proteína defectuosa progerina.

El gen defectuoso en la progerina de HGPS tiene efectos en el envejecimiento acelerado debido al estrés conformacional que la progerina ejerce sobre la membrana celular . La lamina A madura es una proteína que mantiene la estabilidad estructural de la célula, además de otras funciones. ^{[ 9 ]} La inserción de la proteína progerina en lugar de la lamina A madura con funcionamiento normal produce daño en el ADN a lo largo de la membrana celular. Esto causa estrés que activa la proteína p53 , lo que resulta en senescencia celular prematura , causando los efectos de envejecimiento acelerado observados en HGPS.

Se ha demostrado que la rapamicina previene la agregación de progerina en las células, retrasando así el envejecimiento prematuro. ^{[ 10 ]}

Los investigadores están explorando el lonafarnib (un inhibidor de la farnesiltransferasa ) como una posible terapia farmacológica contra los efectos negativos de la progerina en la morfología nuclear en el HGPS. El lonafarnib es actualmente el único tratamiento aprobado por la FDA para el HGPS. ^{[ 11 ]}