Lonafarnib

En cáncer de mama avanzado (fase 2, n=76 mujeres después de quimioterapia/terapia endocrina), la dosificación oral continua o intermitente (200 mg BID) produjo tasas de respuesta objetiva del 10-14%, pero no hubo progresión a la fase 3 debido a la durabilidad limitada. Cáncer de cabeza y cuello refractario (fase 2, n=15): Respuestas mínimas (<10% de respuestas parciales). Cáncer de páncreas avanzado, colorrectal y de pulmón de células no pequeñas (fase 2): Tasas de respuesta <10%, sin beneficio de supervivencia robusto. Neoplasias hematológicas (p. ej., leucemia mieloide aguda [LMA], leucemia mielógena crónica [LMC]): Señales tempranas prometedoras en LMA/LMC, pero los ensayos de fase 3 (p. ej., con tipifarnib , un FTI relacionado) no confirmaron superioridad sobre el tratamiento estándar.

Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP): Los datos de fase 2 con paclitaxel mostraron tasas de respuesta alentadoras en pacientes pretratados con taxanos, pero un ensayo de fase 3 ( paclitaxel + carboplatino ± lonafarnib) se terminó por futilidad. Carcinoma hepatocelular (CHC): Los modelos in vitro/in vivo mostraron que lonafarnib sinergiza con sorafenib , induciendo flujo autofágico y degradación de ciclina D1 , reduciendo el crecimiento de células de CHC en >50% a dosis bajas (p. ej., 5-10 μM). Un ensayo de fase 2 sugirió potencial para reducir las dosis de sorafenib y mitigar la resistencia, extendiendo la supervivencia en 3-5 meses en subgrupos respondedores (~30% de los pacientes), aunque los ensayos clínicos son limitados y preclínicos. Cáncer de próstata: La dosificación intermitente con docetaxel potenció la eficacia en modelos, pero los datos en humanos no fueron concluyentes. Cáncer urotelial: La fase 2 con gemcitabina mostró viabilidad pero no mejora significativa en entornos de rescate. En general, si bien la sinergia preclínica es evidente, la eficacia clínica ha sido débil o poco sólida en tumores sólidos, y el desarrollo se ha interrumpido para síndromes mielodisplásicos, leucemia y la mayoría de los tumores sólidos debido a la falta de beneficio en la supervivencia. Actualmente no hay indicaciones oncológicas aprobadas y los ensayos en curso son escasos (por ejemplo, NCT00773474 para cáncer de mama metastásico, finalizado pero con resultados no publicados).

Lonafarnib generalmente se tolera bien en dosis oncológicas (100-200 mg dos veces al día por vía oral), pero las toxicidades dependientes de la dosis limitan su uso. Los eventos adversos comunes (incidencia ≥20%) incluyen:

Entre los riesgos graves se incluyen la nefrotoxicidad, la toxicidad retiniana y el daño embriofetal (contraindicado durante el embarazo). Las interacciones farmacológicas son significativas: los inhibidores potentes del CYP3A4 (p. ej., ketoconazol) aumentan la exposición (AUC hasta 4-5 veces), mientras que los inductores (p. ej., rifampicina) la disminuyen. En los ensayos oncológicos, las interrupciones del tratamiento debido a la toxicidad fueron de aproximadamente el 10-15 %. Los datos de LiverTox confirman la ausencia de daño hepático agudo clínicamente aparente, aunque se recomienda la monitorización.

Situación actual y perspectivas de futuro

A fecha de 2025, lonafarnib no está aprobado ni se utiliza de forma rutinaria para el tratamiento del cáncer. Su legado oncológico sirve de base para la investigación de inhibidores de la FTasa en cánceres con mutaciones en Ras (p. ej., KRAS G12C), pero sus sucesores, como tipifarnib, también han fracasado. Persiste el interés por las combinaciones para el carcinoma hepatocelular y los tumores resistentes a los fármacos, y los datos preclínicos respaldan los ensayos clínicos. Los pacientes deben consultar con un oncólogo para explorar alternativas como las terapias dirigidas (p. ej., sotorasib para el cáncer de pulmón no microcítico con mutación en KRAS). Para la progeria o la hepatitis D, sigue siendo una opción estándar.