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Tacrolimus

El tacrolimus , comercializado entre otros nombres como Prograf , es un fármaco inmunosupresor . Tras un trasplante de órgano alogénico , el riesgo de rechazo es moderado; el ta...

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El tacrolimus , comercializado entre otros nombres como Prograf , es un fármaco inmunosupresor . Tras un trasplante de órgano alogénico , el riesgo de rechazo es moderado; el tacrolimus se utiliza para reducir dicho riesgo. También se comercializa como medicamento tópico para el tratamiento de enfermedades mediadas por células T, como el eccema y la psoriasis . Por ejemplo, se prescribe para la uveítis refractaria grave tras un trasplante de médula ósea , las exacerbaciones de la enfermedad de cambios mínimos , la enfermedad de Kimura y el vitíligo . Puede utilizarse para tratar el síndrome del ojo seco en gatos y perros. [ 6 ] [ 7 ]

El tacrolimus inhibe la calcineurina , que interviene en la producción de interleucina-2 , una molécula que promueve el desarrollo y la proliferación de las células T , como parte de la respuesta inmunitaria aprendida (o adaptativa ) del organismo .

Químicamente, es una lactona macrólida [ 8 ] que se descubrió por primera vez en 1987, a partir del caldo de fermentación de una muestra de suelo japonés que contenía la bacteria Streptomyces tsukubensis . Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [ 9 ] En 2021, fue el 296.º medicamento más recetado en Estados Unidos, con más de 500.000 recetas. [ 10 ] [ 11 ]

Historia

El tacrolimus fue descubierto en 1987 por un equipo japonés liderado por el farmacólogo Tohru Kino ; fue uno de los primeros inmunosupresores macrólidos descubiertos, precedido por el descubrimiento de la rapamicina (sirolimus) en Rapa Nui (Isla de Pascua) en 1975. [ 12 ] Es producido por una bacteria del suelo, Streptomyces tsukubensis . [ 13 ] El nombre tacrolimus deriva de " inmunosupresor macrólido de Tsukuba ". [ 14 ]

El desarrollo inicial (fase de investigación de un nuevo fármaco) del tacrolimus, conocido entonces con el código de desarrollo FK-506, tuvo lugar en los años siguientes. Thomas Starzl ofrece un relato de primera mano de ese proceso en sus memorias de 1992. [ 15 ]

El tacrolimus fue aprobado por primera vez por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en 1994, [ 16 ] [ 17 ] para su uso en trasplantes de hígado ; las indicaciones se extendieron para incluir trasplantes de riñón. [ 18 ] La primera versión genérica de tacrolimus (cápsula para vía oral) fue aprobada en los Estados Unidos en 2009. [ 19 ] Una versión genérica de tacrolimus para inyección fue aprobada en los Estados Unidos en 2017. [ 20 ]

El tacrolimus fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en 2002 para el tratamiento de la dermatitis atópica moderada a grave. [ 21 ] En 2007, las indicaciones se ampliaron para incluir la profilaxis del rechazo de trasplantes en receptores adultos de aloinjertos renales o hepáticos y el tratamiento del rechazo de aloinjertos resistente al tratamiento con otros medicamentos inmunosupresores en adultos. [ 22 ] En 2009, las indicaciones se ampliaron para incluir la profilaxis del rechazo de trasplantes en receptores adultos y pediátricos de aloinjertos renales, hepáticos o cardíacos y el tratamiento del rechazo de aloinjertos resistente al tratamiento con otros medicamentos inmunosupresores en adultos y niños. [ 23 ]

Usos médicos

trasplante de órganos

Tiene propiedades inmunosupresoras similares a las de la ciclosporina , pero es mucho más potente. La inmunosupresión con tacrolimus se asoció con una tasa significativamente menor de rechazo agudo en comparación con la inmunosupresión basada en ciclosporina (30,7 % frente a 46,4 %) en un estudio. [ 24 ] El resultado clínico es mejor con tacrolimus que con ciclosporina durante el primer año del trasplante hepático. [ 25 ] [ 26 ] El resultado a largo plazo no ha mejorado en la misma medida. El tacrolimus se prescribe normalmente como parte de un cóctel postrasplante que incluye esteroides , micofenolato e inhibidores del receptor de IL-2 como basiliximab . Las dosis se ajustan para alcanzar niveles sanguíneos objetivo en momentos específicos después de la administración del medicamento. [ 27 ]

Piel

Ungüento de tacrolimus al 0,1%

En forma de pomada , el tacrolimus se utiliza en el tratamiento de la dermatitis (eccema), en particular la dermatitis atópica , cuando los corticosteroides tópicos y las cremas hidratantes no resultan eficaces. [ 28 ] [ 29 ] Suprime la inflamación de forma similar a los esteroides y es igual de eficaz que un esteroide de potencia media. Una ventaja importante del tacrolimus es que, a diferencia de los esteroides, no provoca adelgazamiento de la piel ( atrofia ) ni otros efectos secundarios relacionados con los esteroides. [ 30 ] [ 29 ]

Se aplica sobre las lesiones activas hasta que cicatricen, pero también puede usarse de forma continua en dosis bajas (dos veces por semana) y aplicarse sobre la piel más fina del rostro y los párpados. Se han realizado ensayos clínicos de hasta un año de duración. Recientemente, también se ha utilizado para tratar el vitíligo segmentario en niños, especialmente en zonas del rostro. [ 31 ]

Ojos

La solución de tacrolimus, en forma de gotas, a veces es recetada por veterinarios para la queratoconjuntivitis y otras afecciones de ojo seco en los ojos de gatos , perros y caballos domésticos . [ 32 ] Se ha estudiado su uso en ojos humanos. [ 33 ] [ 34 ]

Contraindicaciones y precauciones

Las contraindicaciones y precauciones incluyen: [ 35 ]

Uso tópico

  • Apósito oclusivo
  • Lesiones malignas conocidas o sospechadas
  • Síndrome de Netherton o enfermedades cutáneas similares
  • Ciertas infecciones cutáneas [ 30 ]

Efectos secundarios

Uso oral o intravenoso

Los efectos secundarios pueden ser graves e incluyen infección , daño cardíaco, hipertensión , visión borrosa , problemas hepáticos y renales ( nefrotoxicidad por tacrolimus ), [ 37 ] hiperpotasemia , hipomagnesemia , hiperglucemia , diabetes mellitus , picazón , daño pulmonar ( el sirolimus también causa daño pulmonar), [ 38 ] y diversos problemas neuropsiquiátricos como pérdida de apetito, insomnio , síndrome de encefalopatía posterior reversible , confusión, debilidad, depresión , pesadillas vívidas, calambres , neuropatía , convulsiones , temblores y catatonia . [ 39 ]

Además, puede aumentar potencialmente la gravedad de afecciones fúngicas o infecciosas preexistentes, como el herpes zóster o las infecciones por poliomavirus . [ 35 ]

Carcinogénesis y mutagénesis

En personas que reciben inmunosupresores para reducir el rechazo de injertos trasplantados, se reconoce un mayor riesgo de malignidad (cáncer). [ 35 ] Los cánceres más comunes son el linfoma no Hodgkin [ 40 ] y los cánceres de piel . El riesgo parece estar relacionado con la intensidad y la duración del tratamiento.

Uso tópico

Los efectos adversos más comunes asociados con el uso de ungüentos tópicos de tacrolimus, especialmente si se aplican en una zona extensa, incluyen sensación de ardor o picazón en las primeras aplicaciones, con mayor sensibilidad a la luz solar y al calor en las zonas afectadas. Con menor frecuencia se presentan síntomas similares a los de la gripe , dolor de cabeza, tos y ardor en los ojos. [ 41 ]

Riesgos de cáncer

Se sospechaba que el tacrolimus y un fármaco relacionado para el eccema ( pimecrolimus ) conllevaban un riesgo de cáncer, aunque el tema sigue siendo controvertido. La FDA emitió una advertencia sanitaria en marzo de 2005 sobre el fármaco, basándose en modelos animales y un pequeño número de pacientes. Hasta que nuevos estudios en humanos arrojen resultados más concluyentes, la FDA recomienda que se informe a los usuarios sobre los riesgos potenciales. Sin embargo, la práctica actual de los dermatólogos del Reino Unido es no considerar esto una preocupación real significativa y están recomendando cada vez más el uso de estos nuevos fármacos. [ 42 ] Una revisión sistemática y metaanálisis de 2023 publicado en The Lancet Child & Adolescent Health concluyó con evidencia de certeza moderada que los dos fármacos no estaban asociados con ningún aumento del riesgo de cáncer. [ 43 ]

En noviembre de 2024, la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) clasificó la hidroclorotiazida , el voriconazol y el tacrolimus como carcinógenos del grupo 1. [ 44 ] [ 45 ]

Interacciones

Al igual que la ciclosporina, presenta una amplia gama de interacciones. El tacrolimus se metaboliza principalmente por el sistema de enzimas hepáticas del citocromo P450 , y existen numerosas sustancias que interactúan con este sistema e inducen o inhiben su actividad metabólica. [ 35 ]

Las interacciones incluyen la que se produce con el pomelo , que aumenta las concentraciones plasmáticas de tacrolimus. Dado que las infecciones son una causa importante de morbilidad y mortalidad en pacientes trasplantados, las interacciones más frecuentemente notificadas incluyen las que se producen con fármacos antimicrobianos. Los antibióticos macrólidos, como la eritromicina y la claritromicina , así como varias de las clases más recientes de antifúngicos, especialmente los de la clase de los azoles ( fluconazol , voriconazol ), aumentan los niveles de tacrolimus al competir por las enzimas del citocromo. [ 35 ]

Farmacología

Mecanismo de acción

FKBP12 , la proteína diana del tacrolimus

El tacrolimus es un macrólido inhibidor de la calcineurina . En las células T , la activación del receptor de células T normalmente aumenta el calcio intracelular, que actúa a través de la calmodulina para activar la calcineurina . La calcineurina desfosforila el factor de transcripción factor nuclear de células T activadas (NF-AT), que se traslada al núcleo de la célula T y aumenta la actividad de los genes que codifican la IL-2 y citocinas relacionadas. El tacrolimus previene la desfosforilación del NF-AT. [ 46 ]

En detalle, el tacrolimus reduce la actividad de la peptidilprolil isomerasa al unirse a la inmunofilina FKBP12 ( proteína de unión a FK506 ), creando un nuevo complejo. Este complejo FKBP12-FK506 interactúa con la calcineurina y la inhibe, inhibiendo así tanto la transducción de señales de los linfocitos T como la transcripción de IL-2. [ 47 ] Aunque esta actividad es similar a la de la ciclosporina, la incidencia de rechazo agudo se reduce con el uso de tacrolimus en comparación con el uso de ciclosporina. [ 24 ] Si bien la inmunosupresión a corto plazo en cuanto a la supervivencia del paciente y del injerto es similar entre ambos fármacos, el tacrolimus produce un perfil lipídico más favorable, lo que puede tener importantes implicaciones a largo plazo dada la influencia pronóstica del rechazo en la supervivencia del injerto. [ 48 ]

Farmacocinética

El tacrolimus oral se absorbe lentamente en el tracto gastrointestinal , con una biodisponibilidad total del 20 al 25 % (aunque con variaciones del 5 al 67 %) y las concentraciones plasmáticas máximas ( Cmax ) se alcanzan entre una y tres horas después. Tomar el fármaco con las comidas, especialmente si son ricas en grasas, ralentiza la absorción y reduce la biodisponibilidad. En la sangre, el tacrolimus se une principalmente a los eritrocitos ; solo el 5 % se encuentra en el plasma , de los cuales más del 98,8 % se une a las proteínas plasmáticas . [ 35 ] [ 49 ]

La sustancia se metaboliza en el hígado, principalmente a través de la enzima CYP3A , y en la pared intestinal. Todos los metabolitos presentes en la circulación son inactivos. La semivida biológica varía ampliamente y parece ser mayor en personas sanas (43 horas de media) que en pacientes con trasplantes de hígado (12 horas) o de riñón (16 horas), debido a diferencias en la depuración . El tacrolimus se elimina predominantemente a través de las heces en forma de sus metabolitos. [ 35 ] [ 49 ]

Cuando se aplica localmente sobre el eccema, el tacrolimus tiene poca o ninguna biodisponibilidad. [ 35 ]

Farmacogenética

La enzima predominante responsable del metabolismo del tacrolimus es la CYP3A5 . Las variaciones genéticas dentro de la CYP3A5 que resultan en cambios en la actividad de la proteína CYP3A5 pueden afectar las concentraciones de tacrolimus en el cuerpo. En particular, los individuos que son homocigotos para el alelo G en el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) rs776746 (también conocido como CYP3A5 *3/*3) tienen una proteína CYP3A5 no funcional. La frecuencia del alelo G varía en todo el mundo, desde el 4% en algunas poblaciones africanas hasta el 80-90% en poblaciones caucásicas. [ 50 ] En un gran número de estudios, se ha demostrado que los individuos homocigotos para el alelo G tienen concentraciones más altas de tacrolimus y requieren dosis más bajas del fármaco, en comparación con los individuos que no son homocigotos para el alelo G. Es importante alcanzar las concentraciones objetivo de tacrolimus: si los niveles son demasiado bajos, existe riesgo de rechazo del trasplante ; si son demasiado altos, existe riesgo de toxicidad farmacológica. Hay evidencia que sugiere que la dosificación de pacientes basada en el genotipo rs776746 puede resultar en un logro más rápido y frecuente de los niveles objetivo de tacrolimus. Sin embargo, no existe evidencia consistente sobre si la dosificación basada en el genotipo rs776746 resulta en mejores resultados clínicos (como una disminución del riesgo de rechazo del trasplante o toxicidad farmacológica), probablemente porque los pacientes que toman tacrolimus están sujetos a monitorización terapéutica del fármaco . [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ]

Los estudios han demostrado que los polimorfismos genéticos de genes distintos de CYP3A5, como NR1I2 [ 55 ] [ 56 ] (que codifica PXR ), también influyen significativamente en la farmacocinética del tacrolimus.

Formularios disponibles

Una versión de marca del medicamento es propiedad de Astellas Pharma y se vende bajo la marca Prograf, administrándose dos veces al día. Varios otros fabricantes poseen autorización de comercialización para marcas alternativas de la formulación de dos dosis diarias. [ 57 ]

Las formulaciones de administración una vez al día con autorización de comercialización incluyen Advagraf (Astellas Pharma) y Envarsus (comercializado como Envarsus XR en EE. UU. por Veloxis Pharmaceuticals y en Europa por Chiesi ). [ 57 ] Estas formulaciones están diseñadas para reducir la variación farmacocinética en los niveles sanguíneos y facilitar el cumplimiento de la dosificación.

La formulación tópica es comercializada por LEO Pharma bajo el nombre de Protopic . [ 57 ]

Biosíntesis

La biosíntesis de tacrolimus es una síntesis híbrida de policétido sintasas de tipo 1 (PKS 1) y péptido sintasas no ribosomales (NRPS). La investigación muestra que la síntesis híbrida consta de diez módulos de policétido sintasa de tipo 1 y un módulo de péptido sintasa no ribosomal. Las enzimas sintéticas para tacrolimus se encuentran en 19 grupos de genes denominados fkb. Los 19 genes son fkbQ, fkbN, fkbM, fkbD, fkbA, fkbP, fkbO, fkbB, fkbC, fkbL, fkbK, fkbJ, fkbI, fkbH, fkbG, allD, allR, allK y allA. [ 58 ]

Existen varias vías posibles para la biosíntesis de tacrolimus. Las unidades fundamentales para la biosíntesis son las siguientes: una molécula de ácido 4,5-dihidroxiciclohex-1-enocarboxílico (DHCHC) como unidad de inicio, cuatro moléculas de malonil-CoA, cinco moléculas de metilmalonil-CoA y una molécula de alilmalonil-CoA como unidades de elongación. Sin embargo, dos moléculas de malonil-CoA pueden ser reemplazadas por dos moléculas de metoximalonil-CoA. Una vez que se reemplazan dos moléculas de malonil-CoA, ya no se requieren pasos de modificación post-sintética cuando se sustituyen dos moléculas de metoximalonil-CoA. La biosíntesis de metoximalonil-CoA a proteína transportadora de acilo es llevada a cabo por cinco enzimas (fkbG, fkbH, fkbI, fkbJ y fkbK). El alilmalonil-CoA también puede ser reemplazado por propionilmalonil-CoA. [ 58 ]

La unidad de inicio, DHCHC del ácido corísmico, es formada por la enzima fkbO y cargada en el dominio CoA-ligasa (CoL). Luego, procede a la reducción dependiente de NADPH (ER). Tres enzimas, fkbA, B y C, llevan a cabo los procesos desde el módulo de carga hasta el módulo 10, el último paso de la PKS 1. La enzima fkbB es responsable de la síntesis de alilmalonil-CoA o posiblemente propionilmalonil-CoA en C21, lo cual es un paso inusual de la PKS 1 general. Como se mencionó, si dos moléculas de metoximalonil-CoA se sustituyen por dos moléculas de malonil-CoA, esto tendrá lugar en los módulos 7 y 8 (C13 y C15), y la enzima fkbA llevará a cabo este proceso. Después del último paso (módulo 10) de PKS 1, una molécula de ácido L - pipecolínico, formada a partir de L - lisina y catalizada por la enzima fkbL, se sintetiza con la molécula del módulo 10. El proceso de síntesis de ácido L -pipecolínico es una NRPS catalizada por la enzima fkbP. Tras la síntesis de todas las subunidades, la molécula se cicla. Después de la ciclación, la molécula de pre-tacrolimus pasa por las etapas de modificación post-sintética, como la oxidación y la S- adenosilmetionina . En particular, la enzima fkbM es responsable de la metilación del alcohol, específicamente del alcohol de la unidad de inicio DHCHC (carbono número 31 representado en marrón), y la enzima fkbD es responsable del C9 (representado en verde). Después de estas etapas de modificación, la molécula de tacrolimus se vuelve biológicamente activa. [ 58 ] [ 59 ] [ 60 ]

Investigación

nefritis lúpica

Se ha demostrado que el tacrolimus reduce el riesgo de infecciones graves y, además, aumenta la remisión de la función renal en la nefritis lúpica . [ 61 ] [ 62 ]

Colitis ulcerosa

El tacrolimus se ha utilizado para suprimir la inflamación asociada con la colitis ulcerosa (CU), una forma de enfermedad inflamatoria intestinal . Aunque se ha utilizado casi exclusivamente en ensayos clínicos, el tacrolimus ha demostrado ser significativamente eficaz en la supresión de los brotes de CU. [ 63 ] Una revisión sistemática actualizada de Cochrane de 2022 encontró que el tacrolimus puede ser superior al placebo para lograr la remisión y la mejoría en la CU. [ 64 ]

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

  • Lv X, Qi J, Zhou M, Shi B, Cai C, Tang Y, et  al. (junio de 2020). "Eficacia comparativa de 20 terapias de profilaxis de la enfermedad de injerto contra huésped para pacientes después del trasplante de células madre hematopoyéticas: un metaanálisis de red de tratamientos múltiples". Critical Reviews in Oncology/Hematology . 150 102944. doi : 10.1016/j.critrevonc.2020.102944 . PMID 32247246. S2CID 214794350 .  
  • "Inyección de tacrolimus" . MedlinePlus .
  • "Tacrolimus tópico" . MedlinePlus .
  • Tacrolimus en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • La FDA aprueba un nuevo uso de un fármaco para trasplantes basado en evidencia del mundo real . Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) . 30 de septiembre de 2021. Archivado del original el 16 de julio de 2021.
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