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Policétido

En química orgánica , los policétidos son una clase de productos naturales derivados de una molécula precursora que consiste en una cadena de grupos cetona ( >C=O , o sus formas...

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En química orgánica , los policétidos son una clase de productos naturales derivados de una molécula precursora que consiste en una cadena de grupos cetona ( >C=O , o sus formas reducidas ) y metileno ( >CH 2 ): [ −C(=O)−CH 2 −] n . [ 1 ] Estudiados por primera vez a principios del siglo XX, el descubrimiento, la biosíntesis y la aplicación de los policétidos han evolucionado. Se trata de un grupo amplio y diverso de metabolitos secundarios debido a su compleja biosíntesis, que se asemeja a la de los ácidos grasos . Debido a esta diversidad, los policétidos pueden tener diversas aplicaciones medicinales, agrícolas e industriales. Muchos policétidos son medicinales o presentan toxicidad aguda. La biotecnología ha permitido el descubrimiento de más policétidos naturales y la evolución de nuevos policétidos con bioactividad novedosa o mejorada.

Historia

Los policétidos producidos naturalmente por diversas plantas y organismos han sido utilizados por los humanos desde antes de que comenzaran los estudios sobre ellos en los siglos XIX y XX. En 1893, J. Norman Collie sintetizó cantidades detectables de orcinol calentando ácido deshidroacético con hidróxido de bario, lo que provocó la apertura del anillo de pirona en un tricétido. [ 2 ] Estudios posteriores realizados en 1903 por Collie sobre el intermedio policétido tricetona observaron la condensación que se produce entre compuestos con múltiples grupos ceteno, acuñando el término policétidos. [ 3 ]

Biosíntesis del ácido orselínico a partir de un intermediario policétido.

No fue hasta 1955 que se comprendió la biosíntesis de los policétidos. [ 4 ] Arthur Birch utilizó el marcaje con radioisótopos de carbono en acetato para rastrear la biosíntesis del ácido 2-hidroxi-6-metilbenzoico en Penicillium patulum y demostrar el enlace cabeza-cola de los ácidos acéticos para formar el policétido. [ 5 ] En las décadas de 1980 y 1990, los avances en genética permitieron aislar los genes asociados a los policétidos para comprender su biosíntesis. [ 4 ]

Descubrimiento

Los policétidos pueden ser producidos por bacterias, hongos, plantas y ciertos organismos marinos. [ 6 ] El descubrimiento inicial de policétidos naturales implicó el aislamiento de los compuestos producidos por el organismo específico mediante métodos de purificación de química orgánica basados ​​en pruebas de bioactividad . [ 7 ] Posteriormente, la tecnología permitió el aislamiento de los genes y la expresión heteróloga de los mismos para comprender la biosíntesis. [ 8 ] Además, los avances en biotecnología han permitido el uso de la metagenómica y la minería genómica para encontrar nuevos policétidos utilizando enzimas similares a las de los policétidos conocidos. [ 9 ]

Biosíntesis

Los policétidos se sintetizan mediante polipéptidos multienzimáticos que se asemejan a la sintasa de ácidos grasos eucariota, pero que suelen ser mucho más grandes. [ 4 ] Incluyen dominios transportadores de acilo, además de una variedad de unidades enzimáticas que pueden funcionar de forma iterativa, repitiendo los mismos pasos de elongación/modificación (como en la síntesis de ácidos grasos), o de forma secuencial para generar tipos de policétidos más heterogéneos. [ 10 ]

Biosíntesis del ácido carmínico

sintasa de policétidos

Los policétidos son producidos por las policétido sintasas (PKS). La biosíntesis básica implica la condensación por etapas de una unidad de inicio (típicamente acetil-CoA o propionil-CoA ) con una unidad extensora ( malonil-CoA o metilmalonil-CoA). La reacción de condensación va acompañada de la descarboxilación de la unidad extensora, lo que produce un grupo funcional β-ceto y libera dióxido de carbono. [ 10 ] La primera condensación produce un grupo acetoacetilo, un dicétido. Las condensaciones subsiguientes producen tricétidos, tetracétidos, etc. [ 11 ] Otras unidades de inicio unidas a una coenzima A incluyen isobutirato , ciclohexanocarboxilato , malonato y benzoato . [ 12 ]

Las PKS son enzimas multidominio o complejos enzimáticos que constan de varios dominios. Las cadenas de policétidos producidas por una sintasa de policétidos mínima (que consta de una aciltransferasa y una cetosintasa para la condensación gradual de la unidad de inicio y las unidades extensoras) se modifican casi invariablemente. [ 13 ] Cada sintasa de policétidos es única para cada cadena de policétidos porque contiene diferentes combinaciones de dominios que reducen el grupo carbonilo a un hidroxilo (a través de una cetorreductasa ), un olefina (a través de una deshidratasa ) o un metileno (a través de una enoilreductasa ). [ 14 ]

La terminación de la biosíntesis del andamiaje de policétido también puede variar. A veces, se acompaña de una tioesterasa que libera el policétido mediante la hidratación del enlace tioéster (como en la síntesis de ácidos grasos), creando un andamiaje de policétido lineal. Sin embargo, si el agua no puede llegar al sitio activo, la reacción de hidratación no se producirá y será más probable una reacción intramolecular que genere un policétido macrocíclico. Otra posibilidad es la hidrólisis espontánea sin la ayuda de una tioesterasa. [ 15 ]

Enzimas de post-modificación

Se pueden realizar modificaciones adicionales a los andamios de policétidos. Esto puede incluir la glicosilación mediante una glucosiltransferasa o la oxidación mediante una monooxigenasa . [ 16 ] De manera similar, la ciclación y la aromatización pueden introducirse mediante una ciclasa , a veces precedidas por los tautómeros enólicos del policétido. [ 17 ] Estas enzimas no forman parte de los dominios de la policétido sintasa. En cambio, se encuentran en grupos de genes en el genoma cerca de los genes de la policétido sintasa. [ 18 ]

Clasificación

Los policétidos son una familia estructuralmente diversa. [ 19 ] Existen varias subclases de policétidos, entre las que se incluyen: aromáticos , macrolactonas/ macrólidos , compuestos que contienen un anillo de decalina , poliéteres y polienos . [ 15 ]

Las sintasas de policétidos también se dividen en tres clases principales: PKS de tipo I (megasintasas multimodulares no iterativas, que a menudo producen macrólidos, poliéteres y polienos), PKS de tipo II ( enzimas disociadas con acción iterativa, que a menudo producen compuestos aromáticos) y PKS de tipo III ( similares a la sintasa de chalcona , que producen pequeñas moléculas aromáticas). [ 20 ]

Además de estas subclases, también existen policétidos que se hibridan con péptidos no ribosomales (NRP-PK híbridos y PK-NRP). Dado que las líneas de ensamblaje de péptidos no ribosomales utilizan proteínas transportadoras similares a las que se emplean en las policétido sintasas, la convergencia de ambos sistemas evolucionó para formar híbridos, dando como resultado polipéptidos con nitrógeno en la estructura del esqueleto y grupos funcionales complejos similares a los que se encuentran en los aminoácidos. [ 21 ]

Aplicaciones

Los antibióticos policétidos , [ 22 ] antifúngicos , [ 23 ] citostáticos , [ 24 ] anticolesterolémicos , [ 25 ] antiparasitarios , [ 23 ] coccidiostáticos , promotores del crecimiento animal e insecticidas naturales [ 26 ] se utilizan comercialmente.

Medicinal

Se conocen más de 10 000 policétidos, de los cuales se sabe que el 1 % tiene potencial como fármaco. [ 27 ] Los policétidos representan el 20 % de los fármacos más vendidos, con ingresos mundiales combinados de más de 18 000 millones de dólares al año. [ 28 ]

Ejemplos

Agrícola

Los policétidos pueden utilizarse para la protección de cultivos como plaguicidas . [ 32 ]

Ejemplos

Industrial

Los policétidos pueden utilizarse con fines industriales, como la pigmentación [ 33 ] y los flavonoides dietéticos. [ 34 ]

Ejemplos

Biotecnología

La ingeniería de proteínas ha abierto nuevas vías para la creación de policétidos que no se encuentran en la naturaleza. Por ejemplo, la naturaleza modular de las PKS permite reemplazar, añadir o eliminar dominios. La introducción de diversidad en las cadenas de ensamblaje posibilita el descubrimiento de nuevos policétidos con mayor bioactividad o con bioactividad novedosa. [ 21 ]

Además, el uso de la minería genómica permite el descubrimiento de nuevos policétidos naturales y sus líneas de ensamblaje. [ 9 ]

Véase también

Referencias

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