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Prostaglandina

Estructura química de la prostaglandina E 1 (alprostadil) Estructura química de la prostaglandina I 2 (prostaciclina) Las prostaglandinas ( PG ) son un grupo de compuestos lipíd...

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Estructura química de la prostaglandina E 1 (alprostadil)
Estructura química de la prostaglandina I 2 (prostaciclina)

Las prostaglandinas ( PG ) son un grupo de compuestos lipídicos fisiológicamente activos que tienen diversos efectos similares a los de las hormonas en los animales. Son una subclase de los eicosanoides [ 1 ] y de la clase de prostanoides , derivados de ácidos grasos. Se han encontrado prostaglandinas en casi todos los tejidos de los humanos y otros animales. Se derivan enzimáticamente del ácido graso ácido araquidónico [ 2 ] . Cada prostaglandina contiene 20 átomos de carbono , incluyendo un anillo de 5 carbonos .

Las diferencias estructurales entre las prostaglandinas explican sus distintas actividades biológicas. Una misma prostaglandina puede tener efectos diferentes, e incluso opuestos, en distintos tejidos. La capacidad de una misma prostaglandina para estimular una reacción en un tejido e inhibir la misma reacción en otro está determinada por el tipo de receptor al que se une. Actúan como factores autocrinos o paracrinos , con sus células diana presentes en las inmediaciones del lugar de su secreción . Las prostaglandinas se diferencian de las hormonas endocrinas en que no se producen en un sitio específico, sino en múltiples partes del cuerpo humano.

Las prostaglandinas son potentes vasodilatadores de acción local e inhiben la agregación de plaquetas sanguíneas . [ 3 ] A través de su función en la vasodilatación, las prostaglandinas también participan en la inflamación . Se sintetizan en las paredes de los vasos sanguíneos y cumplen la función fisiológica de prevenir la formación innecesaria de coágulos, así como de regular la contracción del tejido muscular liso . [ 4 ] Por el contrario, los tromboxanos (producidos por las plaquetas) son vasoconstrictores y facilitan la agregación plaquetaria. Su nombre proviene de su función en la formación de coágulos ( trombosis ).

Las prostaglandinas específicas se nombran con una letra que indica el tipo de estructura de anillo, seguida de un número que indica la cantidad de enlaces dobles en la estructura de hidrocarburo . Por ejemplo, la prostaglandina E 1 se abrevia como PGE 1 y la prostaglandina I 2 se abrevia como PGI 2 .

Historia y nombre

Los estudios sistemáticos de las prostaglandinas comenzaron en 1930, cuando Kurzrock y Lieb descubrieron que el líquido seminal humano provocaba estimulación o relajación en tiras de útero humano aislado. Observaron que los úteros de pacientes que habían tenido embarazos exitosos respondían al líquido con relajación, mientras que los úteros de mujeres estériles respondían con contracción. [ 5 ] El nombre prostaglandina deriva de la glándula prostática , nombre elegido cuando la prostaglandina fue aislada por primera vez del líquido seminal en 1935 por el fisiólogo sueco Ulf von Euler , [ 6 ] e independientemente por el fisiólogo irlandés-inglés Maurice Walter Goldblatt (1895-1967). [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] Se creía que las prostaglandinas formaban parte de las secreciones prostáticas, y finalmente se descubrió que eran producidas por las vesículas seminales . Posteriormente, se demostró que muchos otros tejidos secretan prostaglandinas y que desempeñan diversas funciones. Las primeras síntesis totales de prostaglandina F 2α y prostaglandina E 2 fueron reportadas por Elias James Corey en 1969, [ 10 ] un logro por el cual fue galardonado con el Premio Japón en 1989.

En 1971, se determinó que los fármacos similares a la aspirina podían inhibir la síntesis de prostaglandinas. [ 11 ] [ 12 ] Los bioquímicos Sune K. Bergström , Bengt I. Samuelsson y John R. Vane recibieron conjuntamente el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1982 por su investigación sobre las prostaglandinas. [ 13 ]

Bioquímica

Biosíntesis

Biosíntesis de eicosanoides

Las prostaglandinas se encuentran en la mayoría de los tejidos y órganos. Son producidas por casi todas las células nucleadas. Son mediadores lipídicos autocrinos y paracrinos que actúan sobre plaquetas , endotelio , células uterinas y mastocitos . Se sintetizan en la célula a partir del ácido graso ácido araquidónico . [ 2 ]

El ácido araquidónico se crea a partir del diacilglicerol mediante la fosfolipasa A2 , y luego se incorpora a la vía de la ciclooxigenasa o a la vía de la lipoxigenasa . La vía de la ciclooxigenasa produce tromboxano , prostaciclina y prostaglandina D, E y F. [ 14 ] Por otro lado, la vía enzimática de la lipoxigenasa está activa en los leucocitos y en los macrófagos y sintetiza leucotrienos .

Liberación de prostaglandinas de la célula

Originalmente se creía que las prostaglandinas salían de las células por difusión pasiva debido a su alta lipofilicidad. [ 15 ] El descubrimiento del transportador de prostaglandinas (PGT, SLCO2A1), que media la captación celular de prostaglandinas, demostró que la difusión por sí sola no puede explicar la penetración de prostaglandinas a través de la membrana celular. Ahora también se ha demostrado que la liberación de prostaglandinas está mediada por un transportador específico, la proteína de resistencia a múltiples fármacos 4 (MRP4, ABCC4), un miembro de la superfamilia de transportadores de casete de unión a ATP . Aún no está claro si MRP4 es el único transportador que libera prostaglandinas de las células.

Ciclooxigenasas

Las prostaglandinas se producen tras la oxigenación secuencial del ácido araquidónico, el DGLA o el EPA por las ciclooxigenasas (COX-1 y COX-2) y las síntesis terminales de prostaglandinas. El dogma clásico es el siguiente:

  • La COX-1 es responsable de los niveles basales de prostaglandinas.
  • La COX-2 produce prostaglandinas mediante estimulación.

Sin embargo, aunque tanto la COX-1 como la COX-2 se encuentran en los vasos sanguíneos , el estómago y los riñones , los niveles de prostaglandinas aumentan por acción de la COX-2 en situaciones de inflamación y crecimiento .

Prostaglandina E sintasa

La prostaglandina E 2 (PGE 2 ) — la prostaglandina más abundante [ 16 ] — se genera a partir de la acción de las prostaglandina E sintasas sobre la prostaglandina H 2 ( prostaglandina H2 , PGH 2 ). Se han identificado varias prostaglandina E sintasas. Hasta la fecha, la prostaglandina E sintasa-1 microsomal (denominada misoprostol ) emerge como una enzima clave en la formación de PGE 2 .

Otras prostaglandinas sintasas terminales

Se han identificado síntesis terminales de prostaglandinas responsables de la formación de otras prostaglandinas. Por ejemplo, dos tipos de prostaglandina-D sintasa , la PGDS de tipo hematopoyético y la PGDS de tipo lipocalina , son responsables de la formación de PGD2 a partir de PGH2 . De manera similar, la prostaciclina (PGI2 ) sintasa (PGIS) convierte PGH2 en PGI2 . También se ha identificado una tromboxano sintasa ( TxAS ). La prostaglandina-F sintasa (PGFS) cataliza la formación de 9α,11β-PGF2α ,β a partir de PGD2 y PGF2α a partir de PGH2 en presencia de NADPH. Esta enzima ha sido cristalizada recientemente en complejo con PGD 2 [ 17 ] y bimatoprost [ 18 ] (un análogo sintético de PGF 2α ).

Funciones

Actualmente se conocen diez receptores de prostaglandinas en diversos tipos celulares. Las prostaglandinas se unen a una subfamilia de receptores de superficie celular de siete dominios transmembrana, los receptores acoplados a proteínas G. Estos receptores se denominan DP1-2, EP1-4, FP, IP1-2 y TP, según el receptor que se une a la prostaglandina correspondiente (por ejemplo, los receptores DP1-2 se unen a la PGD2 ).

La diversidad de receptores implica que las prostaglandinas actúan sobre una variedad de células y tienen una amplia gama de efectos, tales como:

  • crear hormonas eicosanoides
  • Actúa sobre el centro termorregulador del hipotálamo para producir fiebre.
  • aumentar los comportamientos de apareamiento en los peces dorados [ 19 ]
  • hacer que el útero se contraiga [ a ]
  • previene la autodigestión del tracto gastrointestinal, contribuyendo a su defensa mucosa de forma multifactorial. [ 24 ]

Tipos

A continuación se presenta una comparación de diferentes tipos de prostaglandinas, incluyendo la prostaglandina I 2 (prostaciclina; PGI 2 ), la prostaglandina D 2 (PGD 2 ), la prostaglandina E 2 (PGE 2 ) y la prostaglandina F 2α (PGF 2α ). [ 25 ]

Función en farmacología

Inhibición

Ejemplos de antagonistas de las prostaglandinas son:

Usos clínicos

Se utilizan prostaglandinas sintéticas:

Síntesis

La síntesis original de las prostaglandinas F2α y E2 se muestra a continuación. Implica una reacción de Diels-Alder que establece la estereoquímica relativa de tres estereocentros contiguos en el núcleo de ciclopentano de la prostaglandina. [ 38 ]

Reacción de Diels-Alder en la síntesis total de prostaglandina F2α por EJ Corey
Reacción de Diels-Alder en la síntesis total de prostaglandina F2α por EJ Corey

Estimulantes de prostaglandinas

La exposición al frío y los DIU pueden aumentar la producción de prostaglandinas. [ 39 ]

Véase también

Notas

  1. ↑ Las prostaglandinas se liberan durante la menstruación debido a la destrucción de las células endometriales y la consiguiente liberación de su contenido. [ 20 ] La liberación de prostaglandinas y otros mediadores inflamatorios en el útero provoca su contracción. Se cree que estas sustancias son un factor importante en la dismenorrea primaria . [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]

Referencias

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