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Proteólisis

Hidrólisis de una proteína (rojo) por ataque nucleofílico del agua (azul). La vida media sin catalizador es de varios cientos de años. La proteólisis es la descomposición de las...

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Hidrólisis de una proteína (rojo) por ataque nucleofílico del agua (azul). La vida media sin catalizador es de varios cientos de años.

La proteólisis es la descomposición de las proteínas en polipéptidos o aminoácidos más pequeños . La degradación de proteínas es un importante mecanismo regulador de la expresión génica [ 1 ] y contribuye sustancialmente a la configuración de los proteomas de los mamíferos [ 2 ] . Sin catalizador, la hidrólisis de los enlaces peptídicos es extremadamente lenta y puede tardar cientos de años. La proteólisis suele estar catalizada por enzimas celulares llamadas proteasas , pero también puede ocurrir por digestión intramolecular.

La proteólisis en los organismos cumple múltiples funciones; por ejemplo, las enzimas digestivas descomponen las proteínas de los alimentos para proporcionar aminoácidos al organismo, mientras que el procesamiento proteolítico de una cadena polipeptídica tras su síntesis puede ser necesario para la producción de una proteína activa. También es importante en la regulación de algunos procesos fisiológicos y celulares, como la apoptosis , así como en la prevención de la acumulación de proteínas no deseadas o mal plegadas en las células. En consecuencia, las anomalías en la regulación de la proteólisis pueden causar enfermedades.

La proteólisis también puede utilizarse como herramienta analítica para el estudio de proteínas en el laboratorio, y también puede emplearse en la industria, por ejemplo, en el procesamiento de alimentos y la eliminación de manchas.

Funciones biológicas

Procesamiento proteolítico postraduccional

La proteólisis limitada de un polipéptido durante o después de la traducción en la síntesis de proteínas ocurre frecuentemente en muchas proteínas. Esto puede implicar la eliminación de la metionina N -terminal , el péptido señal y/o la conversión de una proteína inactiva o no funcional en una activa. El precursor de la forma funcional final de la proteína se denomina proproteína , y estas proproteínas pueden sintetizarse primero como preproproteína. Por ejemplo, la albúmina se sintetiza primero como preproalbúmina y contiene un péptido señal sin escindir. Esto forma la proalbúmina después de que se escinde el péptido señal, y un procesamiento posterior para eliminar el propéptido N -terminal de 6 residuos produce la forma madura de la proteína. [ 3 ]

Eliminación de la metionina N -terminal

La metionina iniciadora (y, en bacterias, fMet ) puede eliminarse durante la traducción de la proteína naciente. En E. coli , fMet se elimina eficazmente si el segundo residuo es pequeño y no está cargado, pero no si el segundo residuo es voluminoso y está cargado. [ 4 ] Tanto en procariotas como en eucariotas , el residuo N-terminal expuesto puede determinar la vida media de la proteína según la regla del extremo N.

Eliminación de la secuencia de señal

Las proteínas destinadas a un orgánulo específico o a la secreción poseen un péptido señal N -terminal que las dirige a su destino final. Este péptido señal se elimina mediante proteólisis tras su transporte a través de una membrana .

Escisión de poliproteínas

Algunas proteínas y la mayoría de las hormonas polipeptídicas eucariotas se sintetizan a partir de un gran polipéptido precursor conocido como poliproteína, que requiere una escisión proteolítica en cadenas polipeptídicas más pequeñas. La poliproteína proopiomelanocortina (POMC) contiene numerosas hormonas polipeptídicas. Sin embargo, el patrón de escisión de la POMC puede variar entre diferentes tejidos, lo que da lugar a distintos conjuntos de hormonas polipeptídicas a partir de la misma poliproteína.

Muchos virus también producen sus proteínas inicialmente como una única cadena polipeptídica traducida a partir de un ARNm policistrónico . Este polipéptido se escinde posteriormente en cadenas polipeptídicas individuales. [ 3 ] Los nombres comunes para la poliproteína incluyen gag ( antígeno específico de grupo ) en retrovirus y ORF1ab en Nidovirales . Este último nombre se refiere al hecho de que una secuencia resbaladiza en el ARNm que codifica el polipéptido causa un cambio de marco de lectura ribosomal , lo que da lugar a dos longitudes diferentes de cadenas peptídicas ( a y ab ) en una proporción aproximadamente fija.

Escisión de proteínas precursoras

Muchas proteínas y hormonas se sintetizan a partir de sus precursores: zimógenos , proenzimas y prehormonas . Estas proteínas se escinden para formar sus estructuras activas finales. La insulina , por ejemplo, se sintetiza como preproinsulina , que da lugar a la proinsulina tras la escisión del péptido señal. La proinsulina se escinde en dos posiciones para generar dos cadenas polipeptídicas unidas por dos enlaces disulfuro . La eliminación de dos residuos C-terminales de la cadena B da lugar a la insulina madura. El plegamiento de la proteína se produce en la forma de proinsulina de cadena simple, lo que facilita la formación de los enlaces disulfuro interpeptídicos y del enlace disulfuro intrapeptídico final, presentes en la estructura nativa de la insulina.

Las proteasas, en particular, se sintetizan en forma inactiva para que puedan almacenarse de forma segura en las células y estar listas para su liberación en cantidad suficiente cuando sea necesario. Esto garantiza que la proteasa se active únicamente en el lugar o contexto correctos, ya que una activación inapropiada de estas proteasas puede ser muy perjudicial para el organismo. La proteólisis del zimógeno produce una proteína activa; por ejemplo, cuando el tripsinógeno se escinde para formar tripsina , se produce una ligera reorganización de la estructura proteica que completa el sitio activo de la proteasa, activándola así.

Por lo tanto, la proteólisis puede ser un método para regular procesos biológicos mediante la transformación de proteínas inactivas en activas. Un buen ejemplo es la cascada de coagulación sanguínea , donde un evento inicial desencadena una cascada de activación proteolítica secuencial de numerosas proteasas específicas, lo que da lugar a la coagulación. El sistema del complemento de la respuesta inmunitaria también implica una compleja activación e interacción proteolítica secuencial que resulta en un ataque contra los patógenos invasores.

Degradación de proteínas

La degradación de proteínas puede ocurrir intracelular o extracelularmente. En la digestión de los alimentos, las enzimas digestivas pueden liberarse al medio ambiente para la digestión extracelular, donde la escisión proteolítica divide las proteínas en péptidos y aminoácidos más pequeños para que puedan ser absorbidos y utilizados. En los animales, el alimento puede procesarse extracelularmente en órganos especializados o intestinos , pero en muchas bacterias puede internalizarse mediante fagocitosis . La degradación microbiana de proteínas en el medio ambiente puede estar regulada por la disponibilidad de nutrientes. Por ejemplo, la limitación de los elementos principales de las proteínas (carbono, nitrógeno y azufre) induce actividad proteolítica en el hongo Neurospora crassa [ 5 ] , así como en comunidades de organismos del suelo [ 6 ] .

Las proteínas celulares se descomponen en aminoácidos. Esta degradación intracelular cumple múltiples funciones: elimina las proteínas dañadas y anormales, evitando su acumulación. Además, regula los procesos celulares eliminando enzimas y proteínas reguladoras innecesarias. Los aminoácidos pueden reutilizarse para la síntesis de proteínas.

Lisosoma y proteasoma

Estructura de un proteasoma. Sus sitios activos se encuentran dentro del tubo (azul) donde se degradan las proteínas.

La degradación intracelular de proteínas puede lograrse de dos maneras: proteólisis en el lisosoma o un proceso dependiente de ubiquitina que dirige las proteínas no deseadas al proteasoma . La vía autofagia -lisosomal es normalmente un proceso no selectivo, pero puede volverse selectiva en condiciones de inanición, donde las proteínas con la secuencia peptídica KFERQ o similar se degradan selectivamente. El lisosoma contiene una gran cantidad de proteasas como las catepsinas .

El proceso mediado por ubiquitina es selectivo. Las proteínas destinadas a la degradación se unen covalentemente a la ubiquitina. Varias moléculas de ubiquitina pueden unirse simultáneamente a una proteína destinada a la degradación. La proteína poliubiquitinada es dirigida a un complejo proteasa dependiente de ATP, el proteasoma. La ubiquitina se libera y se reutiliza, mientras que la proteína objetivo se degrada.

Tasa de degradación de proteínas intracelulares

Las distintas proteínas se degradan a ritmos diferentes. Las proteínas anormales se degradan rápidamente, mientras que la tasa de degradación de las proteínas normales puede variar considerablemente según sus funciones. Las enzimas que intervienen en puntos clave del control metabólico pueden degradarse mucho más rápido que aquellas cuya actividad es prácticamente constante en todas las condiciones fisiológicas. Una de las proteínas que se degradan con mayor rapidez es la ornitina descarboxilasa , cuya vida media es de 11 minutos. En cambio, otras proteínas como la actina y la miosina tienen una vida media de un mes o más, mientras que, en esencia, la hemoglobina dura toda la vida útil de un eritrocito . [ 7 ]

La regla del extremo N puede determinar parcialmente la vida media de una proteína, y las proteínas con segmentos ricos en prolina , ácido glutámico , serina y treonina (las llamadas proteínas PEST ) tienen una vida media corta. [ 8 ] Otros factores que se sospecha que afectan la tasa de degradación incluyen la tasa de desaminación de glutamina y asparagina y oxidación de cisteína , histidina y metionina, la ausencia de ligandos estabilizadores, la presencia de grupos de carbohidratos o fosfato unidos, la presencia de grupos α-amino libres, la carga negativa de la proteína y la flexibilidad y estabilidad de la proteína. [ 7 ] Las proteínas con mayores grados de desorden intrínseco también tienden a tener una vida media celular corta, [ 9 ] y se ha propuesto que los segmentos desordenados facilitan la iniciación eficiente de la degradación por el proteasoma . [ 10 ] [ 11 ]

La tasa de proteólisis también puede depender del estado fisiológico del organismo, como su estado hormonal y su estado nutricional. En épocas de inanición, la tasa de degradación de proteínas aumenta.

Digestión

En la digestión humana , las proteínas de los alimentos se descomponen en cadenas peptídicas más pequeñas por enzimas digestivas como la pepsina , la tripsina , la quimotripsina y la elastasa , y en aminoácidos por diversas enzimas como la carboxipeptidasa , la aminopeptidasa y la dipeptidasa . Es necesario descomponer las proteínas en péptidos pequeños (tripéptidos y dipéptidos) y aminoácidos para que puedan ser absorbidos por los intestinos, y los tripéptidos y dipéptidos absorbidos también se descomponen más en aminoácidos intracelularmente antes de entrar en el torrente sanguíneo. [ 12 ] Diferentes enzimas tienen diferente especificidad para su sustrato; la tripsina, por ejemplo, escinde el enlace peptídico después de un residuo cargado positivamente ( arginina y lisina ); la quimotripsina escinde el enlace después de un residuo aromático ( fenilalanina , tirosina y triptófano ); La elastasa rompe el enlace después de un pequeño residuo no polar, como la alanina o la glicina.

Para evitar la activación inapropiada o prematura de las enzimas digestivas (que podrían, por ejemplo, desencadenar la autodigestión pancreática y causar pancreatitis ), estas enzimas se secretan como zimógenos inactivos. El precursor de la pepsina , el pepsinógeno , es secretado por el estómago y se activa únicamente en el ambiente ácido que se encuentra en él. El páncreas secreta los precursores de varias proteasas, como la tripsina y la quimotripsina . El zimógeno de la tripsina es el tripsinógeno , que se activa mediante una proteasa muy específica, la enterocinasa , secretada por la mucosa del duodeno . Una vez activada, la tripsina también puede escindir otros tripsinógenos, así como los precursores de otras proteasas, como la quimotripsina y la carboxipeptidasa, para activarlas.

En las bacterias, se utiliza una estrategia similar que consiste en emplear un zimógeno o prezimógeno inactivo. La subtilisina , producida por Bacillus subtilis , se genera como preprosubtilisina y se libera únicamente si se escinde el péptido señal y se produce la activación proteolítica autocatalítica.

Regulación celular

La proteólisis también está involucrada en la regulación de muchos procesos celulares mediante la activación o desactivación de enzimas, factores de transcripción y receptores, por ejemplo en la biosíntesis de colesterol, [ 13 ] o la mediación de la señalización de la trombina a través de receptores activados por proteasas . [ 14 ]

Algunas enzimas clave en el control metabólico, como la ornitina descarboxilasa, están reguladas exclusivamente por su tasa de síntesis y su tasa de degradación. Otras proteínas que se degradan rápidamente incluyen los productos proteicos de los protooncogenes, que desempeñan un papel fundamental en la regulación del crecimiento celular.

Regulación del ciclo celular

Las ciclinas son un grupo de proteínas que activan quinasas implicadas en la división celular. La degradación de las ciclinas es el paso clave que regula la salida de la mitosis y el inicio del siguiente ciclo celular . [ 15 ] Las ciclinas se acumulan durante el ciclo celular y desaparecen abruptamente justo antes de la anafase de la mitosis. Se eliminan mediante una vía proteolítica mediada por ubiquitina.

Apoptosis

Las caspasas son un grupo importante de proteasas implicadas en la apoptosis o muerte celular programada . Los precursores de la caspasa, la procaspasa, pueden activarse por proteólisis mediante su asociación con un complejo proteico que forma el apoptosoma , por la granzima B o a través de las vías de los receptores de muerte .

Autoproteólisis

La autoproteólisis tiene lugar en algunas proteínas, donde el enlace peptídico se escinde en una reacción intramolecular autocatalizada . A diferencia de los zimógenos , estas proteínas autoproteolíticas participan en una reacción de "único ciclo" y no catalizan reacciones posteriores a la escisión. Algunos ejemplos incluyen la escisión del enlace Asp-Pro en un subconjunto de dominios del factor de von Willebrand tipo D (VWD) [ 16 ] [ 17 ] y el dominio de autoprocesamiento FrpC de Neisseria meningitidis , [ 18 ] la escisión del enlace Asn-Pro en la proteína FlhB de Salmonella , [ 19 ] la proteína YscU de Yersinia , [ 20 ] así como la escisión del enlace Gly-Ser en un subconjunto de dominios de proteína de esperma de erizo de mar, enterocinasa y agrina (SEA). [ 21 ] En algunos casos, la escisión autoproteolítica se ve favorecida por la tensión conformacional del enlace peptídico. [ 21 ]

Proteólisis y enfermedades

La actividad proteolítica anormal se asocia con muchas enfermedades. [ 22 ] En la pancreatitis , la fuga de proteasas y su activación prematura en el páncreas provocan la autodigestión del mismo . Las personas con diabetes mellitus pueden presentar una mayor actividad lisosomal y la degradación de algunas proteínas puede aumentar significativamente. Las enfermedades inflamatorias crónicas, como la artritis reumatoide, pueden implicar la liberación de enzimas lisosomales al espacio extracelular, las cuales degradan los tejidos circundantes. La proteólisis anormal puede dar lugar a enfermedades neurológicas relacionadas con la edad, como la enfermedad de Alzheimer, debido a la generación y eliminación ineficaz de péptidos que se acumulan en las células. [ 23 ]

Las proteasas pueden ser reguladas por antiproteasas o inhibidores de proteasas , y un desequilibrio entre proteasas y antiproteasas puede provocar enfermedades, por ejemplo, la destrucción del tejido pulmonar en el enfisema causado por el tabaquismo . Se cree que fumar aumenta los neutrófilos y macrófagos en el pulmón, los cuales liberan una cantidad excesiva de enzimas proteolíticas como la elastasa , de modo que ya no pueden ser inhibidas por serpinas como la α1 - antitripsina , lo que resulta en la degradación del tejido conectivo pulmonar. Otras proteasas y sus inhibidores también pueden estar implicados en esta enfermedad, por ejemplo, las metaloproteinasas de matriz (MMP) y los inhibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMP). [ 24 ]

Otras enfermedades relacionadas con la proteólisis anómala incluyen la distrofia muscular , los trastornos degenerativos de la piel, las enfermedades respiratorias y gastrointestinales, y las neoplasias malignas .

Procesos no enzimáticos

Las cadenas principales de las proteínas son muy estables en agua a pH neutro y temperatura ambiente, aunque la velocidad de hidrólisis de los diferentes enlaces peptídicos puede variar. La vida media de un enlace peptídico en condiciones normales puede oscilar entre 7 y 350 años, e incluso ser mayor para péptidos protegidos por un extremo modificado o ubicados en el interior de la proteína. [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] Sin embargo, la velocidad de hidrólisis puede aumentar significativamente con valores extremos de pH y calor. La escisión espontánea de proteínas también puede implicar la catálisis del zinc sobre la serina y la treonina. [ 28 ]

Los ácidos minerales fuertes pueden hidrolizar fácilmente los enlaces peptídicos de una proteína ( hidrólisis ácida ). El método estándar para hidrolizar una proteína o péptido en sus aminoácidos constituyentes para su análisis consiste en calentarlo a 105  °C durante aproximadamente 24 horas en ácido clorhídrico 6 M. [ 29 ] Sin embargo, algunas proteínas son resistentes a la hidrólisis ácida. Un ejemplo bien conocido es la ribonucleasa A , que puede purificarse tratando extractos crudos con ácido sulfúrico caliente , de modo que otras proteínas se degradan mientras que la ribonucleasa A permanece intacta. [ 30 ]

Ciertos compuestos químicos provocan proteólisis solo después de residuos específicos, y estos pueden utilizarse para descomponer selectivamente una proteína en polipéptidos más pequeños para su análisis en laboratorio. [ 31 ] Por ejemplo, el bromuro de cianógeno escinde el enlace peptídico después de una metionina . Se pueden utilizar métodos similares para escindir específicamente los enlaces peptídicos triptofanilo , aspartilo , cisteinilo y asparaginilo . Se pueden utilizar ácidos como el ácido trifluoroacético y el ácido fórmico para la escisión.

Al igual que otras biomoléculas, las proteínas también pueden degradarse solo con altas temperaturas. A 250  °C, el enlace peptídico puede hidrolizarse fácilmente, y su vida media se reduce a aproximadamente un minuto. [ 29 ] [ 32 ] Las proteínas también pueden degradarse sin hidrólisis mediante pirólisis ; pueden comenzar a formarse pequeños compuestos heterocíclicos  durante la degradación. Por encima de 500 °C, también pueden formarse hidrocarburos aromáticos policíclicos , [ 33 ] [ 34 ] lo cual es de interés en el estudio de la generación de carcinógenos en el humo del tabaco y la cocción a altas temperaturas. [ 35 ] [ 36 ]

Aplicaciones de laboratorio

La proteólisis también se utiliza en aplicaciones de investigación y diagnóstico:

enzimas proteasas

Las proteasas pueden clasificarse según el grupo catalítico involucrado en su sitio activo. [ 41 ]

Venenos

Ciertos tipos de veneno, como los producidos por serpientes venenosas , también pueden causar proteólisis. Estos venenos son, de hecho, fluidos digestivos complejos que comienzan su acción fuera del cuerpo. Los venenos proteolíticos causan una amplia gama de efectos tóxicos, [ 42 ] incluyendo efectos como:

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

  • Thomas E. Creighton (1993). Proteínas: Estructuras y propiedades moleculares (2.ª  ed.). WH Freeman and Company. ISBN 978-0-7167-2317-2.
  • La revista Journal of Proteolysis es una publicación de acceso abierto que ofrece un foro internacional para la publicación electrónica de todo el espectro de artículos y revisiones de alta calidad en todas las áreas de la proteólisis y las vías proteolíticas.
  • Mapa de proteólisis del Centro de Vías Proteolíticas