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Pirazinamida

La pirazinamida es un medicamento que se usa para tratar la tuberculosis . [ 2 ] Para la tuberculosis activa, se usa frecuentemente con rifampicina , isoniazida y estreptomicina...

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La pirazinamida es un medicamento que se usa para tratar la tuberculosis . [ 2 ] Para la tuberculosis activa, se usa frecuentemente con rifampicina , isoniazida y estreptomicina o etambutol . [ 3 ] Generalmente no se recomienda para el tratamiento de la tuberculosis latente. [ 2 ] Se toma por vía oral . [ 1 ]

Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas, pérdida de apetito, dolores musculares y articulares y erupción cutánea. [ 2 ] [ 4 ] Los efectos secundarios más graves incluyen gota , toxicidad hepática y sensibilidad a la luz solar. [ 2 ] No se recomienda en personas con enfermedad hepática significativa o porfiria . [ 3 ] No está claro si su uso durante el embarazo es seguro, pero probablemente no haya problema durante la lactancia . [ 3 ] La pirazinamida pertenece a la clase de medicamentos antimicobacterianos . [ 2 ] Su mecanismo de acción no está del todo claro. [ 2 ]

La pirazinamida se sintetizó por primera vez en 1936, pero no se generalizó su uso hasta 1972. [ 5 ] Está incluida en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [ 6 ] La pirazinamida está disponible como medicamento genérico. [ 2 ]

Usos médicos

La pirazinamida solo se usa en combinación con otros fármacos como la isoniazida y la rifampicina en el tratamiento de la tuberculosis por Mycobacterium y como terapia directamente observada (TDO). [ 4 ] Nunca se usa sola. No tiene otras indicaciones médicas . En particular, no se usa para tratar otras micobacterias ; Mycobacterium bovis [ 7 ] y Mycobacterium leprae son intrínsecamente resistentes a la pirazinamida.

La pirazinamida se utiliza en los dos primeros meses de tratamiento para reducir la duración del mismo, [ 8 ] aumentando la actividad bactericida de los regímenes que contienen rifampicina. [ 9 ] Los regímenes que no contienen pirazinamida deben tomarse durante nueve meses o más.

La pirazinamida es un potente fármaco antiuricosúrico [ 10 ] y, en consecuencia, tiene un uso no autorizado en el diagnóstico de las causas de hipouricemia e hiperuricosuria . [ 11 ] Actúa sobre URAT1 . [ 11 ]

Efectos adversos

El efecto secundario más común (aproximadamente el 1%) de la pirazinamida es el dolor articular (artralgia), pero este no suele ser tan grave como para que los pacientes tengan que dejar de tomarla. [ 12 ] [ 13 ] La pirazinamida puede precipitar brotes de gota al disminuir la excreción renal de ácido úrico. [ 14 ]

El efecto secundario más peligroso de la pirazinamida es la hepatotoxicidad , que depende de la dosis. La dosis anterior de pirazinamida era de 40 a 70  mg/kg al día, y la incidencia de hepatitis inducida por fármacos ha disminuido significativamente desde que la dosis recomendada se redujo a 12-30  mg/kg al día. En el régimen estándar de cuatro fármacos (isoniazida, rifampicina, pirazinamida, etambutol ), la pirazinamida es la causa más común de hepatitis inducida por fármacos. [ 15 ] No es posible distinguir clínicamente la hepatitis inducida por pirazinamida de la hepatitis causada por isoniazida o rifampicina; se requiere una dosis de prueba (esto se analiza en detalle en el tratamiento de la tuberculosis ).

Otros efectos secundarios incluyen náuseas y vómitos , anorexia , anemia sideroblástica , erupción cutánea , urticaria , prurito , disuria , nefritis intersticial , malestar general , raramente porfiria y fiebre .

Farmacocinética

La pirazinamida se absorbe bien por vía oral. Atraviesa las meninges inflamadas y es fundamental en el tratamiento de la meningitis tuberculosa . Se metaboliza en el hígado y sus metabolitos se excretan por los riñones.

La pirazinamida se usa habitualmente durante el embarazo en el Reino Unido y el resto del mundo; la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda su uso durante el embarazo; y una amplia experiencia clínica demuestra su seguridad. En Estados Unidos, la pirazinamida no se usa durante el embarazo, alegando falta de evidencia sobre su seguridad. [ 16 ] La pirazinamida se elimina mediante hemodiálisis , por lo que las dosis siempre deben administrarse al final de una sesión de diálisis.

Mecanismo de acción

La pirazinamida es un profármaco que detiene el crecimiento de M. tuberculosis .

La pirazinamida se difunde en el granuloma de M. tuberculosis , donde la enzima tuberculosa pirazinamidasa la convierte en su forma activa, el ácido pirazinoico . [ 17 ] En condiciones ácidas de pH 5 a 6, el ácido pirazinoico que se filtra lentamente se convierte en el ácido conjugado protonado, que se cree que se difunde fácilmente de nuevo en los bacilos y se acumula. El efecto neto es que se acumula más ácido pirazinoico dentro del bacilo a pH ácido que a pH neutro. [ 17 ] [ 18 ]

Se creía que el ácido pirazinoico inhibía la enzima sintasa de ácidos grasos (FAS) I, necesaria para que la bacteria sintetice ácidos grasos [ 19 ], aunque esta hipótesis se ha descartado [ 20 , 21 ] . También se sugirió que la acumulación de ácido pirazinoico alteraba el potencial de membrana e interfería con la producción de energía, necesaria para la supervivencia de M. tuberculosis en un sitio de infección ácido. Sin embargo, dado que un ambiente ácido no es esencial para la susceptibilidad a la pirazinamida y el tratamiento con pirazinamida no produce acidificación intrabacteriana ni una rápida alteración del potencial de membrana, este modelo también se ha descartado [ 22 ] . Se propuso que el ácido pirazinoico se uniera a la proteína ribosómica S1 (RpsA) e inhibiera la trans-traducción [ 23 ] , pero experimentos más detallados han demostrado que no posee esta actividad [ 24 ] .

La hipótesis actual es que el ácido pirazinoico bloquea la síntesis de la coenzima A. El ácido pirazinoico se une débilmente a la aspartato descarboxilasa PanD , desencadenando su degradación. [ 25 ] Este es un mecanismo de acción inusual, ya que la pirazinamida no bloquea directamente la acción de su diana, sino que desencadena indirectamente su destrucción.

Resistencia

pncA

Las mutaciones en el gen pncA de M. tuberculosis , que codifica una pirazinamidasa y convierte la pirazinamida en su forma activa, el ácido pirazinoico, son responsables de la mayoría de la resistencia a la pirazinamida en cepas de M. tuberculosis . [ 26 ] Actualmente, se utilizan tres métodos principales para evaluar la resistencia a la pirazinamida: 1) pruebas fenotípicas en las que se cultiva una cepa de tuberculosis en presencia de concentraciones crecientes de pirazinamida, 2) medición de los niveles de la enzima pirazinamidasa producida por la cepa de tuberculosis, o 3) búsqueda de mutaciones en el gen pncA de la tuberculosis. [ 17 ] Existe preocupación de que el método más utilizado para las pruebas de resistencia fenotípica pueda sobreestimar el número de cepas resistentes. [ 27 ] [ 28 ]

Se ha estimado que la resistencia global de la tuberculosis a la pirazinamida se presenta en el 16% de todos los casos y en el 60% de las personas con tuberculosis multirresistente . [ 17 ]

M. bovis es intrínsecamente resistente debido a una diferencia H57D en pncA (en comparación con la versión de M. tuberculosis ). [ 29 ]

Otros genes

También se han identificado algunas cepas resistentes a la pirazinamida con mutaciones en el gen rpsA . [ 23 ] Sin embargo, no se ha establecido una asociación directa entre estas mutaciones de rpsA y la resistencia a la pirazinamida. La cepa de M. tuberculosis resistente a la pirazinamida DHMH444, que alberga una mutación en la región codificante carboxiterminal de rpsA , es totalmente susceptible al ácido pirazinoico y la resistencia a la pirazinamida de esta cepa se asoció previamente con una disminución de la actividad de la pirazinamidasa. [ 30 ] Además, se encontró que esta cepa era susceptible a la pirazinamida en un modelo murino de tuberculosis. [ 31 ] Por lo tanto, los datos actuales indican que es poco probable que las mutaciones de rpsA estén asociadas con la resistencia a la pirazinamida.

Algunas cepas resistentes a la pirazinamida portan el gen pncA de tipo silvestre , lo que sugiere la implicación de otros genes. Un análisis de 2017 de 68 aislados clínicos chilenos reveló variaciones estadísticamente significativas en transportadores de metales, bombas de eflujo y otros genes. Además, un estudio chino de 2013 también halló mutaciones en el gen panD en cepas resistentes con los genes pncA y rpsA de tipo silvestre . [ 32 ]

Abreviaturas

Las abreviaturas PZA y Z son estándar y se utilizan comúnmente en la literatura médica, aunque las buenas prácticas desaconsejan la abreviación de los nombres de los medicamentos para evitar errores.

Presentación

La pirazinamida es un medicamento genérico y está disponible en una amplia variedad de presentaciones. Los comprimidos de pirazinamida constituyen la parte más voluminosa del tratamiento estándar para la tuberculosis. Debido a su tamaño, a algunas personas les resulta imposible tragarlos; en estos casos, existe una alternativa: el jarabe de pirazinamida.

La pirazinamida también está disponible como parte de combinaciones de dosis fijas con otros fármacos antituberculosos como la isoniazida y la rifampicina ( Rifater es un ejemplo).

Historia

La pirazinamida fue descubierta y patentada por primera vez en 1936, pero no se utilizó contra la tuberculosis hasta 1952. [ 21 ] Su descubrimiento como agente antituberculoso fue notable, ya que no tiene actividad contra la tuberculosis in vitro , debido a que no es activa a pH neutro, por lo que normalmente no se esperaría que funcionara in vivo . [ 33 ] Sin embargo, se sabía que la nicotinamida tenía actividad contra la tuberculosis y se pensaba que la pirazinamida tendría un efecto similar. Los experimentos en ratones realizados en Lederle y Merck confirmaron su capacidad para eliminar la tuberculosis y se utilizó rápidamente en humanos. [ 33 ]

Referencias

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