Pirimidina

La pirimidina ( C ₄ H ₄ N ₂ ; / p ɪ ˈ r ɪ . m ɪ ˌ d iː n , p aɪ ˈ r ɪ . m ɪ ˌ d iː n / ) es un compuesto orgánico aromático , heterocíclico , similar a la piridina ( C ₅ H ₅ N ). ^{[ 3 ]} Una de las tres diazinas (heterocíclicos de seis miembros con dos átomos de nitrógeno en el anillo), tiene átomos de nitrógeno en las posiciones 1 y 3 en el anillo. ^{[ 4 ] : 250} Las otras diazinas son la pirazina (átomos de nitrógeno en las posiciones 1 y 4) y la piridazina (átomos de nitrógeno en las posiciones 1 y 2).

En los ácidos nucleicos , tres tipos de nucleobases son derivados de pirimidina : citosina (C), timina (T) y uracilo (U).

El sistema de anillo de pirimidina tiene una amplia presencia en la naturaleza ^{[ 5 ]} como compuestos y derivados sustituidos y fusionados en anillos, incluidos los nucleótidos citosina , timina y uracilo , tiamina (vitamina B1) y aloxano . También se encuentra en muchos compuestos sintéticos como los barbitúricos y el fármaco contra el VIH zidovudina . Aunque los derivados de pirimidina como el aloxano eran conocidos a principios del siglo XIX, una síntesis de laboratorio de una pirimidina no se llevó a cabo hasta 1879, ^{[ 5 ]} cuando Grimaux informó la preparación de ácido barbitúrico a partir de urea y ácido malónico en presencia de oxicloruro de fósforo . ^{[ 6 ]} El estudio sistemático de las pirimidinas comenzó ^{[ 7 ]} en 1884 con Pinner , ^{[ 8 ]} quien sintetizó derivados condensando acetoacetato de etilo con amidinas . Pinner propuso por primera vez el nombre “pirimidina” en 1885. ^{[ 9 ]} El compuesto original fue preparado por primera vez por Gabriel y Colman en 1900, ^{[ 10 ] [ 11 ]} mediante la conversión de ácido barbitúrico en 2,4,6-tricloropirimidina seguida de una reducción utilizando polvo de zinc en agua caliente.

La nomenclatura de las pirimidinas es sencilla. Sin embargo, al igual que otros heterocíclicos, los grupos hidroxilo tautoméricos presentan complicaciones, ya que existen principalmente en forma de amida cíclica . Por ejemplo, la 2-hidroxipirimidina se denomina más apropiadamente 2-pirimidona. Existe una lista parcial de nombres comunes de diversas pirimidinas. ^{[ 12 ] : 5–6}

Las propiedades físicas se muestran en el recuadro de datos. Una discusión más extensa, que incluye espectros, se puede encontrar en Brown et al. ^{[ 12 ] : 242–244}

Según la clasificación de Albert , ^{[ 13 ] : 56–62} los heterociclos de seis miembros pueden describirse como deficientes en π. La sustitución por grupos electronegativos o átomos de nitrógeno adicionales en el anillo aumenta significativamente la deficiencia en π. Estos efectos también disminuyen la basicidad. ^{[ 13 ] : 437–439}

Al igual que en las piridinas, en las pirimidinas la densidad de electrones π disminuye aún más. Por lo tanto, la sustitución aromática electrófila es más difícil, mientras que la sustitución aromática nucleófila se ve facilitada. Un ejemplo de este último tipo de reacción es el desplazamiento del grupo amino en la 2-aminopirimidina por cloro ^{[ 14 ]} y su reacción inversa ^{[ 15 ] .}

La disponibilidad de pares de electrones no enlazantes ( basicidad ) disminuye en comparación con la piridina. En comparación con la piridina, la N -alquilación y la N- oxidación son más difíciles. El _{valor de} pKa para la pirimidina protonada es 1,23 en comparación con 5,30 para la piridina. La protonación y otras adiciones electrofílicas ocurrirán solo en un nitrógeno debido a la desactivación adicional por el segundo nitrógeno. ^{[ 4 ] : ​​250} Las posiciones 2, 4 y 6 en el anillo de pirimidina son deficientes en electrones, análogas a las de la piridina y el nitro- y dinitrobenceno. La posición 5 es menos deficiente en electrones y los sustituyentes allí son bastante estables. Sin embargo, la sustitución electrofílica es relativamente fácil en la posición 5, incluyendo la nitración y la halogenación. ^{[ 12 ] : 4–8}

La reducción de la estabilización por resonancia de las pirimidinas puede dar lugar a reacciones de adición y ruptura de anillo en lugar de sustituciones. Una manifestación de esto se observa en el reordenamiento de Dimroth .

La pirimidina también se encuentra en meteoritos , pero los científicos aún desconocen su origen. La pirimidina también se descompone fotolíticamente en uracilo bajo luz ultravioleta . ^{[ 16 ]}

La biosíntesis de pirimidinas crea derivados —como orotato, timina, citosina y uracilo— de novo a partir de carbamoilfosfato y aspartato.

Como suele ocurrir con los sistemas de anillos heterocíclicos precursores, la síntesis de pirimidina no es muy común y generalmente se realiza mediante la eliminación de grupos funcionales de derivados. Se han descrito síntesis primarias a gran escala que involucran formamida . ^{[ 12 ] : 241–242}

En general, las pirimidinas se sintetizan mediante la síntesis principal que implica la ciclación de compuestos β-dicarbonílicos con compuestos N–C–N. Son típicas las reacciones de los primeros con amidinas para dar pirimidinas 2-sustituidas, con urea para dar 2- pirimidinonas y con guanidinas para dar 2- aminopirimidinas . ^{[ 12 ] : 149–239}

Las pirimidinas se pueden preparar mediante la reacción de Biginelli y otras reacciones multicomponentes . ^{[ 17 ]} Muchos otros métodos se basan en la condensación de carbonilos con diaminas, por ejemplo, la síntesis de 2-tio-6-metiluracilo a partir de tiourea y acetoacetato de etilo ^{[ 18 ]} o la síntesis de 4-metilpirimidina con 4,4-dimetoxi-2-butanona y formamida . ^{[ 19 ]}

Un método novedoso consiste en la reacción de amidas de N -vinilo y N -arilo con carbonitrilos bajo activación electrofílica de la amida con 2-cloropiridina y anhídrido trifluorometanosulfónico : ^{[ 20 ]}

Debido a su menor basicidad en comparación con la piridina, la sustitución electrofílica de la pirimidina es menos fácil. La protonación o alquilación generalmente ocurre en solo uno de los átomos de nitrógeno del anillo. La mono- N -oxidación se produce por reacción con perácidos. ^{[ 4 ] : 253–254}

La sustitución electrofílica de carbono en la pirimidina ocurre en la posición 5, la menos deficiente en electrones. Se han observado nitración , nitrosación , acoplamiento azoico , halogenación , sulfonación , formilación , hidroximetilación y aminometilación con pirimidinas sustituidas. ^{[ 12 ] : 9–13}

La sustitución nucleofílica en el carbono debería verse facilitada en las posiciones 2, 4 y 6, pero existen pocos ejemplos. Se han observado aminación e hidroxilación en pirimidinas sustituidas. Las reacciones con reactivos de Grignard o alquillitio producen pirimidinas 4-alquil o 4-arílicas tras la aromatización. ^{[ 12 ] : 14–15}

Se ha observado un ataque de radicales libres en la pirimidina y reacciones fotoquímicas en pirimidinas sustituidas. ^{[ 12 ] : 15–16} La pirimidina puede hidrogenarse para dar tetrahidropirimidina. ^{[ 12 ] : 17}

En marzo de 2015, científicos del Centro Ames de la NASA informaron que, por primera vez, se habían formado en el laboratorio, bajo condiciones del espacio exterior , compuestos orgánicos complejos de ADN y ARN , como uracilo , citosina y timina , utilizando sustancias químicas iniciales, como la pirimidina, presente en meteoritos . La pirimidina, al igual que los hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP), el compuesto químico con mayor contenido de carbono del universo , podría haberse formado en gigantes rojas o en nubes de polvo y gas interestelares . ^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]}