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Articulo de referencia

Piruvato deshidrogenasa

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La piruvato deshidrogenasa es una enzima que cataliza la reacción del piruvato con una lipoamida para producir dihidrolipoamida acetilada y dióxido de carbono . Esta conversión requiere la coenzima pirofosfato de tiamina .

La piruvato deshidrogenasa se encuentra habitualmente como un componente, denominado E1, del complejo de la piruvato deshidrogenasa (PDC). El PDC consta de otras enzimas, denominadas E2 y E3. En conjunto, E1-E3 transforman el piruvato , NAD + y la coenzima A en acetil-CoA , CO2 y NADH. Esta conversión es crucial porque el acetil-CoA puede utilizarse posteriormente en el ciclo del ácido cítrico para llevar a cabo la respiración celular . [ 2 ] Para distinguir esta enzima del PDC, se la denomina sistemáticamente piruvato deshidrogenasa (acetiltransferasa) .

Mecanismo

Mecanismo simplificado de la reacción de la piruvato deshidrogenasa. La coenzima TPP se muestra con los sustituyentes abreviados.

El pirofosfato de tiamina (TPP) se convierte en un iluro por desprotonación. El iluro ataca el grupo cetona del piruvato. El aducto resultante se descarboxila . El 1,3-dipolo resultante acetila reductivamente la lipoamida-E2. [ 2 ]

En cuanto a los detalles, los datos bioquímicos y estructurales de E1 revelaron un mecanismo de activación de la coenzima TPP mediante la formación del enlace de hidrógeno conservado con el residuo de glutamato (Glu59 en E1 humano) y la imposición de una conformación V que acerca el átomo N4' de la aminopirimidina a un enlace de hidrógeno intramolecular con el átomo C2 del tiazolio. Esta combinación única de contactos y conformaciones de TPP conduce a la formación del carbanión C2 reactivo. Después de que el cofactor TPP descarboxila el piruvato, la porción acetilo se convierte en un derivado hidroxietilo unido covalentemente a TPP. [ 1 ]

Estructura

La E1 es una proteína multimérica. Las E1 de mamíferos, incluida la E1 humana, son tetraméricas, compuestas por dos subunidades α y dos subunidades β. [ 1 ] Algunas E1 bacterianas, incluida la E1 de Escherichia coli , están compuestas por dos subunidades similares, cada una con un tamaño igual a la suma de las masas moleculares de las subunidades α y β. [ 3 ]

Subunidad E1 de la piruvato deshidrogenasa de E. coli . Los colores representan diferentes cadenas.

Sitio activo

La E1 posee dos sitios catalíticos, cada uno de los cuales proporciona pirofosfato de tiamina ( TPP ) e iones de magnesio como cofactores. La subunidad α se une al ion magnesio y al fragmento de pirofosfato, mientras que la subunidad β se une al fragmento de pirimidina del TPP , formando así un sitio catalítico en la interfaz de las subunidades. [ 1 ]

El sitio activo de la piruvato deshidrogenasa (imagen creada a partir de PDB : 1NI4 ) mantiene el TPP mediante la unión de un ion magnesio (esfera púrpura) y mediante enlaces de hidrógeno con aminoácidos. Si bien se pueden encontrar más de 20 aminoácidos en el sitio activo, los aminoácidos Tyr 89, Arg 90, Gly 136, Val 138, Asp 167, Gly 168, Ala 169, Asn 196 e His 263 participan en la formación de enlaces de hidrógeno para mantener el TPP y el piruvato (no mostrados aquí) en el sitio activo. Los aminoácidos se muestran como alambres y el TPP en forma de esferas y varillas. El sitio activo también facilita la transferencia del grupo acilo del TPP a una lipoamida que espera en la enzima E2. [ 1 ]

Regulación

La fosforilación de E1 por la piruvato deshidrogenasa quinasa (PDK) inactiva E1 y, posteriormente, todo el complejo. La PDK es inhibida por el ácido dicloroacético y el piruvato , lo que resulta en una mayor cantidad de PDH activa no fosforilada. [ 4 ] La fosforilación es revertida por la piruvato deshidrogenasa fosfatasa , que es estimulada por la insulina , el PEP y el AMP , pero inhibida competitivamente por el ATP , el NADH y el acetil-CoA .

Regulación de la piruvato deshidrogenasa

Patología

La piruvato deshidrogenasa es atacada por un autoantígeno conocido como anticuerpos antimitocondriales (AMA), que produce una destrucción progresiva de los pequeños conductos biliares del hígado, lo que conduce a la cirrosis biliar primaria . Estos anticuerpos parecen reconocer proteínas oxidadas que han resultado de respuestas inmunes inflamatorias. Algunas de estas respuestas inflamatorias podrían estar relacionadas con la sensibilidad al gluten, ya que más del 50% de los pacientes con insuficiencia hepática aguda en un estudio exhibieron un autoanticuerpo no mitocondrial contra la transglutaminasa tisular . [ 5 ] Otros autoantígenos mitocondriales incluyen la oxoglutarato deshidrogenasa y el complejo de la alfa-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada , que son antígenos reconocidos por los anticuerpos antimitocondriales .

El aumento de la actividad de la piruvato deshidrogenasa (PDH) puede causar senescencia celular inducida por oncogenes , además de promover el envejecimiento. [ 6 ] Se ha demostrado una disminución de la actividad de la PDH mitocondrial con la edad en el corazón, así como en ciertas regiones del cerebro (el cuerpo estriado y el tronco encefálico ). [ 6 ]

La deficiencia de piruvato deshidrogenasa (PDH) es una enfermedad metabólica degenerativa congénita resultante de una mutación del complejo piruvato deshidrogenasa (PDC) ubicado en el cromosoma X. Si bien se han identificado defectos en las tres enzimas del complejo, la subunidad E1-α es la predominantemente responsable. El mal funcionamiento del ciclo del ácido cítrico debido a la deficiencia de PDH priva al organismo de energía y conduce a una acumulación anormal de lactato. La deficiencia de PDH es una causa común de acidosis láctica en recién nacidos y a menudo se presenta con letargo severo, dificultad para alimentarse, taquipnea y, en algunos casos, incluso la muerte. [ 7 ]

Ejemplos

Entre las proteínas humanas que poseen actividad piruvato deshidrogenasa se incluyen:

En las bacterias , existe una forma de piruvato deshidrogenasa (también llamada piruvato oxidasa, EC 1.2.2.2) que vincula la oxidación del piruvato a acetato y dióxido de carbono con la reducción del ferrocitocromo. En E. coli, esta enzima está codificada por el gen pox B y la proteína posee un cofactor de flavina. [ 8 ] Esta enzima aumenta la eficiencia del crecimiento de E. coli en condiciones aeróbicas. [ 9 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 PDB : 1ni4 ​;Ciszak EM, Korotchkina LG, Dominiak PM, Sidhu S, Patel MS (junio de 2003). "Base estructural de la acción flip-flop de las enzimas dependientes del pirofosfato de tiamina revelada por la piruvato deshidrogenasa humana" . J. Biol. Chem . 278 (23): 21240– 6. doi : 10.1074/jbc.M300339200 . hdl : 2060/20030106063 . PMID 12651851 . 
  2. 1 2 JM Berg; JL Tymoczko, L. Stryer (2007). Bioquímica (6ª ed.). Hombre libre. ISBN  978-0-7167-8724-2.
  3. ↑ Arjunan P, Nemeria N, Brunskill A, Chandrasekhar K, Sax M, Yan Y, et al. (abril de 2002). "Estructura del componente E1 del complejo multienzimático de la piruvato deshidrogenasa de Escherichia coli a una resolución de 1,85 Å". Biochemistry . 41 (16): 5213–21 . doi : 10.1021/bi0118557 . PMID 11955070 .  
  4. ↑ Jaimes, R 3rd (julio de 2015). "Respuesta funcional del corazón normóxico aislado y perfundido a la activación de la piruvato deshidrogenasa por dicloroacetato y piruvato" . Pflügers Arch . 468 (1): 131–42 . doi : 10.1007/s00424-015-1717-1 . PMC 4701640. PMID 26142699 .  {{cite journal}}: CS1 maint: nombres numéricos: lista de autores ( enlace )
  5. ↑ Leung PS, Rossaro L, Davis PA, et al. (2007). "Anticuerpos antimitochondriales en la insuficiencia hepática aguda: implicaciones para la cirrosis biliar primaria" . Hepatology . 46 ( 5): 1436– 42. doi : 10.1002/hep.21828 . PMC 3731127. PMID 17657817 .   
  6. 1 2 Veech RL, Bradshaw PC, King MT (2017). "Los cuerpos cetónicos imitan las propiedades de prolongación de la vida de la restricción calórica" . IUBMB Life . 69 (5): 305– 314. doi : 10.1002/iub.1627 . PMID 28371201. S2CID 19807849 .  
  7. ↑ Deficiencia del complejo piruvato deshidrogenasa en eMedicine
  8. ↑ Recny MA, Hager LP (1982). "Reconstitución de la piruvato oxidasa nativa de Escherichia coli a partir de monómeros de apoenzima y FAD" . J. Biol. Chem . 257 (21): 12878–86 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)33597-X . PMID 6752142 . 
  9. ↑ Abdel-Hamid AM, Attwood MM, Guest JR (2001). "La piruvato oxidasa contribuye a la eficiencia del crecimiento aeróbico de Escherichia coli " . Microbiology . 147 (Pt 6): 1483–98 . doi : 10.1099/00221287-147-6-1483 . PMID 11390679 . 
  • Ochoa S (1954). «Mecanismos enzimáticos en el ciclo del ácido cítrico». Avances en enzimología y áreas relacionadas de la biología molecular. Vol.  15. págs. 183–270 . doi : 10.1002/9780470122600.ch5 . ISBN  9780470122600. PMID 13158180 . {{cite book}}: Incompatibilidad de ISBN/Fecha ( ayuda )
  • Scriba P, Holzer H (1961). "Gewinnung von alfahidroxiatil-2-tiaminapirofosfato con piruvatooxidasa en Schweineherzmuskel". Bioquímica. Z.​ 334 : 473– 486.
  • Perham RN (2000). "Brazos oscilantes y dominios oscilantes en enzimas multifuncionales: máquinas catalíticas para reacciones de múltiples pasos". Annual Review of Biochemistry . 69 (1): 961– 1004. doi : 10.1146/annurev.biochem.69.1.961 . PMID 10966480 . 
  • Piruvato + Deshidrogenasa-E1 en los Encabezamientos de Materia Médica (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • http://www.brookscole.com/chemistry_d/templates/student_resources/shared_resources/animations/pdc/pdc.html Archivado el 24/07/2012 en Wayback Machine
  • PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información estructural disponible en la base de datos PDB para la piruvato deshidrogenasa (lipoamida) alfa 1 humana.
  • PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información estructural disponible en la base de datos PDB para la piruvato deshidrogenasa (lipoamida) beta humana.