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Articulo de referencia

QS-21

La estructura básica del QS-21 consiste en un triterpeno de ácido quillaico (negro) sustituido con un trisacárido ramificado (azul) y un tetrasacárido lineal (verde), que a su v...

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La estructura básica del QS-21 consiste en un triterpeno de ácido quillaico (negro) sustituido con un trisacárido ramificado (azul) y un tetrasacárido lineal (verde), que a su vez está conectado a una cadena acilo (rojo) mediante un éster hidrolíticamente lábil. El QS-21 es una mezcla 65:35 de las variantes sustituidas con apiosa y xilosa de la molécula anterior.

QS-21 es un extracto vegetal purificado que se utiliza como adyuvante de vacunas . Se obtiene del árbol de corteza de jabón ( Quillaja saponaria ), originario de Chile , Perú y Bolivia . [ 1 ] La droga cruda ( Quillajae cortex , Quillaia ) se importa de Perú y Chile. [ 2 ]

El extracto contiene glucósidos triterpénicos solubles en agua , que pertenecen a una familia de compuestos vegetales llamados saponinas . Se ha probado como adyuvante en diversas vacunas para intentar mejorar su eficacia . Se cree que potencia tanto la inmunidad humoral como la celular . [ 1 ]

Usar

QS-21 ha sido evaluado clínicamente como adyuvante de vacunas. A partir de 2002Se había probado en más de 3000 pacientes en 60 ensayos clínicos .

El QS-21 directo y sin encapsular es muy propenso a la hidrólisis. También causa dolor inmediato en el lugar de la inyección y, in vitro , provoca hemólisis. Todo esto se puede prevenir encapsulando el QS-21 en partículas lipídicas, que además tienen la ventaja adicional de dirigir su administración a los fagocitos . Forma parte de: [ 3 ]

  • AS-01 (también conocido como AS01 E ), el adyuvante de GSK utilizado en la vacuna Shingrix , [ 4 ] la vacuna RTS,S y la vacuna M72/AS01E . AS-01 consta de QS-21 y 3-O-desacil-4'-monofosforil lípido A (MPL) sellados dentro de liposomas a base de colesterol . [ 3 ]
  • La formulación liposomal del ejército Q (ALFQ), MPL y QS-21 se sellan dentro de liposomas a base de colesterol producidos por el Ejército de los EE. UU . [ 3 ] Diseñada para no estar sujeta a las patentes AS-01, se creó en 2019 mediante la mejora de la formulación liposomal del ejército (ALF) existente, basada en MPL, con QS-21. [ 5 ] [ 6 ]
  • Matrix-M , el adyuvante de Novavax utilizado en la vacuna contra la COVID-19 de Novavax . Matrix-M contiene una mezcla de saponinas de corteza de jabón selladas en nanopartículas hechas de colesterol y fosfolípidos; una de estas saponinas es QS-21. [ 3 ]
  • Complejo inmunoestimulante (ISCOM) de 1984 e ISCOMATRIX ( CSL Limited , 2012), dos precursores de Matrix-M [ 3 ]

Fuentes

corteza de árbol

El aislamiento de QS-21 destruye el árbol de la corteza de jabón, lo que lleva a los gobiernos a regular la extracción industrial. [ 1 ] Estados Unidos ha invocado la Ley de Producción de Defensa de 1950 para preservar las materias primas de las vacunas para sus propias empresas. [ 7 ]

Una estrategia de semisíntesis de 2013 se basa en purificar la parte de prosapogenina (triterpeno y trisacárido ramificado) de la molécula y añadir el resto de QS-21 sintéticamente, duplicando el rendimiento en comparación con el aislamiento simple (cantidad producida a partir de una cantidad determinada de corteza de árbol). Este enfoque semisintético también ha facilitado la experimentación con composiciones alternativas de la cadena acilo . [ 8 ]

En 2017, la FDA aprobó la vacuna Shingrix , que utiliza la forma extraída de QS-21 fabricada por Agenus bajo el nombre comercial Stimulon . [ 9 ] Agenus sigue siendo el único fabricante estadounidense de QS-21 aprobado por la FDA hasta 2021. [ 10 ]

Poda de biomasa sostenible

Las saponinas, incluida la QS-21, están presentes en toda la biomasa de Quillaja saponaria Mol., aunque generalmente en concentraciones más bajas en las ramas, el tronco y las hojas en comparación con la corteza. Sin embargo, estos componentes no pertenecientes a la corteza representan un volumen de biomasa significativamente mayor y, por lo tanto, contribuyen a un mayor rendimiento total de saponinas. [ 11 ] La práctica de podar los árboles de Quillaja para cosechar esta biomasa para la extracción de saponinas ha sido utilizada de manera sostenible por la industria alimentaria desde el año 2000. [ 12 ] En 2022, la empresa Q-Vant comunicó haber logrado el fraccionamiento de QS-21 de cualquier parte de la planta de Quillaja, incluidas las ramas y los troncos obtenidos mediante métodos de poda renovables. [ 13 ]

Cultivo de tejidos vegetales

Varias empresas han logrado aislar el compuesto a partir de cultivos de tejido vegetal de la planta de teca.

La mencionada Agenus creó una empresa derivada llamada SaponiQx para gestionar su negocio de QS-21. SaponiQx presentó el Expediente Maestro para su versión de QS-21 en células vegetales cultivadas (cpc) a la FDA de EE. UU. en 2023. [ 14 ] Un estudio en animales que utilizó este cpc-QS-21 se publicó en 2024. [ 15 ]

tabaco transgénico

En 2024, un equipo del Centro John Innes en Norwich, Reino Unido, identificó la ruta biosintética completa de 20 pasos de QS-21 y la clonó en tabaco. [ 16 ]

levadura transgénica

En 2024, un equipo internacional de colaboradores logró modificar genéticamente la levadura para que realizara la biosíntesis completa de QS-21. [ 17 ] Uno de los científicos señaló que el proceso con levadura es aproximadamente 1000 veces más rápido que el de los árboles, ya que solo los árboles maduros producen QS-21. «Incluso a los niveles de producción actuales, es más económico que producirlo a partir de la planta». [ 17 ]

Síntesis total

El QS-21 se ha sintetizado mediante síntesis química total , pero requirió un proceso ineficiente de 76 pasos que no es comercialmente viable. Esto es similar a la síntesis química total de muchas otras biomoléculas complejas, que sirvió principalmente para confirmar su estructura en lugar de producir una fuente económicamente viable. [ 17 ]

Referencias

  1. 1 2 3 Ragupathi G, Gardner JR, Livingston PO, Gin DY (2013). "Adyuvante de saponina natural y sintética QS-21 para vacunas contra el cáncer" . Expert Rev Vaccines . 10 (4): 463– 70. doi : 10.1586/erv.11.18 . PMC 3658151. PMID 21506644 .  
  2. ↑ Max Wichtl, ed. (2004). Medicamentos a base de hierbas y fitofármacos: un manual práctico con base científica . Medpharm Publishers. pág. 492. ISBN 3-88763-100-5.
  3. 1 2 3 4 5 Stertman, L; Palm, AE; Zarnegar, B; Carow, B; Lunderius Andersson, C; Magnusson, SE; Carnrot, C; Shinde, V; Smith, G; Glenn, G; Fries, L; Lövgren Bengtsson, K (31 de diciembre de 2023). "El adyuvante Matrix-M™: un componente crítico de las vacunas para el siglo XXI" . Human Vaccines & Immunotherapeutics . 19 (1) 2189885. doi : 10.1080/21645515.2023.2189885 . PMC 10158541. PMID 37113023 . El adyuvante Matrix-M consta de dos poblaciones diferentes de nanopartículas físicamente estables mezcladas en una proporción definida (85 % Matrix-A + 15 % Matrix-C). Matrix-A y Matrix-C contienen diferentes fracciones de saponinas de Q. saponaria con propiedades complementarias. Las partículas de Matrix-C contienen saponinas de la fracción C (compuestas principalmente por QS-21)...  
  4. ↑ "Prospecto de SHINGRIX" (PDF) . Administración de Alimentos y Medicamentos . Archivado del original (PDF) el 5 de noviembre de 2017. Consultado el 7 de abril de 2019 .
  5. ↑ Alving, Carl R.; Peachman, Kristina K.; Matyas, Gary R.; Rao, Mangala; Beck, Zoltan (3 de marzo de 2020). " Familia de adyuvantes de vacunas Army Liposome Formulation (ALF)" . Expert Review of Vaccines . 19 (3): 279– 292. doi : 10.1080/14760584.2020.1745636 . PMC 7412170. PMID 32228108 .  
  6. ↑ Alving, Carl R.; BECK, Zoltan (8 de octubre de 2019). "US10434167B2 Formulación adyuvante no tóxica que comprende una composición de liposomas que contiene monofosforil lípido A (MPLA) y una saponina" .
  7. ↑ Wang P (marzo de 2021). "Saponinas naturales y sintéticas como adyuvantes de vacunas" . Vaccines . 9 ( 3): 222. doi : 10.3390/vaccines9030222 . PMC 8001307. PMID 33807582 .  
  8. ↑ Chea EK, Fernández-Tejada A, Damani P, Adams MM, Gardner JR, Livingston PO, Ragupathi G, Gin DY (2013). " Síntesis y evaluación preclínica de variantes de QS-21 que conducen a adyuvantes de vacunas simplificados y sondas mecanísticas" . J Am Chem Soc . 134 (32): 13448–57 . doi : 10.1021/ja305121q . PMC 3436428. PMID 22866694 .  
  9. ↑ "La FDA aprueba la vacuna contra el herpes zóster de GSK con el adyuvante QS-21 Stimulon® de Agenus" (Comunicado de prensa).
  10. ↑ Agenus Inc. "Se activa el primer pago de regalías QS-21 adeudado a Agenus" . www.prnewswire.com (Comunicado de prensa).
  11. ↑ Instituto Forestal (Santiago, Chile); Instituto de Desarrollo Agropecuario (Chile); Fundación para la Innovación Agraria (Chile), eds. (2000). Monografía de Quillay, Quillaja saponaria (1. ed.). ¿Santiago, Chile?: INFOR : FIA : INDAP. ISBN    978-956-7727-48-3.
  12. ↑ Martín, Ricardo San; Briones, Reinaldo (julio de 1999). "Usos industriales y suministro sostenible de saponinas de Quillaja saponaria (Rosaceae)" . Economic Botany . 53 (3): 302– 311. Bibcode : 1999EcBot..53..302M . doi : 10.1007/BF02866642 . ISSN 0013-0001 . 
  13. ↑ Marino, Dan (12 de enero de 2022). "Q-VANT Biosciences se lanza para resolver el problema de la industria farmacéutica de la escasez de adyuvantes a base de saponina de Quillaja para vacunas que salvan vidas" . Drug Development and Delivery . Recuperado el 4 de julio de 2025 .
  14. ↑ "SaponiQx anuncia un avance significativo en la ampliación de la producción del adyuvante para células vegetales cultivadas STIMULON™" .
  15. ^ Negro, Martín; Allen, Jessica; Caña, Brendan; Izquierdo Gil, Ana; Verspuij, Johan; Schmit-Tillemans, Sonja; Chakkumkal, Anish; Findeis, Mark; Hafner, Ángela V.; Harjivan, Chandresh; Kurnat, Rebeca; Kuipers, Harmjan; Zahn, Roland; Brandeburgo, Boerries (20 de diciembre de 2024). "El adyuvante de saponina derivado de cultivo de células vegetales mejora la respuesta inmune contra una vacuna candidata a prefusión de metapneumovirus humano estabilizada" . Vacunas . 12 (12): 1435. doi : 10.3390/vacunas12121435 . PMC 11728754 . PMID 39772095 .  
  16. ↑ Martin LB, Kikuchi S, Rejzek M, Owen C, Reed J, Orme A, Misra RC, El-Demerdash A, Hill L, Hodgson H, Liu Y, Keasling JD, Field RA, Truman AW, Osbourn A (abril de 2024). " Biosíntesis completa del potente adyuvante vacunal QS-21" . Nat Chem Biol . 20 (4): 493– 502. doi : 10.1038/s41589-023-01538-5 . PMC 10972754. PMID 38278997 .  
  17. 1 2 3 Liu Y, Zhao X, Gan F, Chen X, Deng K, Crowe SA, Hudson GA, Belcher MS, Schmidt M, Astolfi MC, Kosina SM, Pang B, Shao M, Yin J, Sirirungruang S, Iavarone AT, Reed J, Martin LB, El-Demerdash A, Kikuchi S, Misra RC, Liang X, Cronce MJ, Chen X, Zhan C, Kakumanu R, Baidoo EE, Chen Y, Petzold CJ, Northen TR, Osbourn A, Scheller H, Keasling JD (mayo de 2024). "Biosíntesis completa de QS-21 en levaduras genéticamente modificadas" . Naturaleza . 629 (8013): 937– 944. Bibcode : 2024Natur.629..937L . doi : 10.1038/ s41586-024-07345-9 . PMC 11111400. PMID 38720067 .  
  • Extracto de Quillaja, otros usos
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