Receptor huérfano alfa relacionado con RAR

El receptor huérfano alfa relacionado con RAR ( RORα ), también conocido como NR1F1 (receptor nuclear subfamilia 1, grupo F, miembro 1), es un receptor nuclear que en humanos está codificado por el gen RORA . ^{[ 5 ]} RORα participa en la regulación transcripcional de algunos genes involucrados en el ritmo circadiano . ^{[ 6 ]} En ratones, RORα es esencial para el desarrollo del cerebelo ^{[ 7 ] [ 8 ]} a través de la regulación directa de genes expresados ​​en las células de Purkinje. ^{[ 9 ]} También desempeña un papel esencial en el desarrollo de las células linfoides innatas de tipo 2 (ILC2) y los animales mutantes son deficientes en ILC2. ^{[ 10 ] [ 11 ]} Además, aunque presentes en cantidades normales, las células ILC3 y Th17 de ratones deficientes en RORα son defectuosas en la producción de citocinas . ^{[ 12 ]}

Las tres primeras isoformas humanas de RORα fueron clonadas y caracterizadas inicialmente como receptores nucleares en 1994 por Giguère y sus colegas, cuando se estudió por primera vez su estructura y función. ^{[ 13 ]}

A principios de la década de 2000, varios estudios demostraron que RORα muestra patrones rítmicos de expresión en un ciclo circadiano en el hígado , riñón , retina y pulmón . ^{[ 14 ]} Es interesante que, aproximadamente en esta época, se descubrió que la abundancia de RORα era circadiana en el núcleo supraquiasmático de los mamíferos . ^{[ 15 ]} RORα es necesario para los ritmos circadianos normales en ratones , ^{[ 16 ]} lo que demuestra su importancia en la cronobiología .

La proteína codificada por este gen es un miembro de la subfamilia NR1 de receptores nucleares de hormonas. ^{[ 16 ]} En humanos, se han identificado 4 isoformas de RORα, que se generan mediante empalme alternativo y uso de promotores , y exhiben expresión diferencial específica de tejido. La estructura proteica de RORα consta de cuatro grupos funcionales canónicos: un dominio N-terminal (A/B), un dominio de unión al ADN que contiene dos dedos de zinc , un dominio bisagra y un dominio C-terminal de unión al ligando . Dentro de la familia ROR, el dominio de unión al ADN está altamente conservado, y el dominio de unión al ligando está solo moderadamente conservado. ^{[ 14 ]} Las diferentes isoformas de RORα tienen diferentes especificidades de unión y fuerzas de actividad transcripcional . ^{[ 5 ]}

El reloj circadiano central de los mamíferos es un bucle de retroalimentación negativa que consta de Per1/Per2 , Cry1/Cry2 , Bmal1 y Clock . ^{[ 15 ]} Este bucle de retroalimentación se estabiliza a través de otro bucle que involucra la regulación transcripcional de Bmal1 . ^{[ 17 ]} La ​​transactivación de Bmal1 está regulada a través del elemento de respuesta ROR/REV-ERB (RRE) corriente arriba en el promotor de Bmal1 , al cual se unen RORα y REV-ERBα . ^{[ 17 ]} Este bucle regulador estabilizador es inducido por el heterodímero Bmal1/Clock , que induce la transcripción de RORα y REV-ERBα . ^{[ 15 ]} RORα, que activa la transcripción de Bmal1 , y REV-ERBα, que reprime la transcripción de Bmal1 , compiten por unirse al RRE. ^{[ 17 ]} Se cree que este bucle de retroalimentación que regula la expresión de Bmal1 estabiliza el mecanismo central del reloj, ayudando a amortiguarlo contra los cambios en el entorno . ^{[ 17 ]}

La asociación específica con elementos ROR (RORE) en regiones reguladoras es necesaria para la función de RORα como activador transcripcional. ^{[ 18 ]} RORα logra esto mediante la unión específica a un motivo central consenso en RORE, RGGTCA. Esta interacción es posible a través de la asociación del primer dedo de zinc de RORα con el motivo central en el surco mayor, la caja P, y la asociación de su extensión C-terminal con la región rica en AT en la región 5' de RORE. ^{[ 16 ]}

RORα, RORβ y RORγ son activadores transcripcionales que reconocen elementos de respuesta ROR. ^{[ 19 ]} ROR-alfa se expresa en diversos tipos celulares y participa en la regulación de varios aspectos del desarrollo, las respuestas inflamatorias y el desarrollo de linfocitos . ^{[ 20 ]} Las isoformas de RORα (RORα1 a RORα3) surgen mediante procesamiento alternativo de ARN, y RORα2 y RORα3 comparten una región amino-terminal diferente a la de RORα1. ^{[ 5 ]} A diferencia de RORα, RORβ se expresa en tejidos del Sistema Nervioso Central (SNC) involucrados en el procesamiento de información sensorial y en la generación de ritmos circadianos, mientras que RORγ es fundamental en la organogénesis de los ganglios linfáticos y la timopoyesis . ^{[ 20 ]}

Los dominios de unión al ADN del receptor huérfano DHR3 en Drosophila muestran una homología especialmente estrecha dentro de las regiones amino y carboxilo adyacentes a la segunda región de dedo de zinc en RORα, lo que sugiere que este grupo de residuos es importante para las funcionalidades de las proteínas. ^{[ 5 ]}

En Drosophila, PDP1 y VRI regulan los ritmos circadianos compitiendo por el mismo sitio de unión, la caja VP, de forma similar a como ROR y REV-ERB se unen competitivamente a RRE. ^{[ 17 ]} PDP1 y VRI constituyen un bucle de retroalimentación y son homólogos funcionales de ROR y REV-ERB en mamíferos. ^{[ 17 ]}

Se han identificado ortólogos directos de este gen en ratones y humanos.

Los pseudogenes HC2 y RORα del citocromo c humano comparten una organización genómica superpuesta, con el pseudogén HC2 ubicado dentro de la unidad de transcripción RORα2. Las secuencias de nucleótidos y de aminoácidos deducidas del pseudogén procesado por el citocromo c se encuentran en la cadena codificante , mientras que las del exón amino-terminal de RORα2 se encuentran en la cadena no codificante. ^{[ 5 ]}

• ADN: RORα se une a la caja P del RORE. ^{[ 16 ]}
• Coactivadores :
  • SRC-1 , CBP , p300 , TRIP-1, TRIP-230 , la proteína intermediaria de transcripción-1 ( TIF-1 ), la proteína de unión al proliferador de peroxisomas (PBP) y GRIP-1 interactúan físicamente con RORα. ^{[ 14 ]}
    • Motivo LXXLL: ROR interactúa con SRC-1, GRIP-l, CBP y p300 a través de los motivos LXXLL (L=Leucina, X=cualquier aminoácido) en estas proteínas. ^{[ 14 ]}
• Ubiquitinación : RORα es dirigida al proteasoma mediante ubiquitinación. Un correpresor , Hairless, estabiliza a RORα protegiéndola de este proceso, que también reprime a RORα. ^{[ 21 ]}
• Sumoilación : UBE21/UBC9: La enzima conjugadora de ubiquitina I interactúa con los ROR, pero su efecto aún no se conoce. ^{[ 16 ]}
• Fosforilación :
  • La fosforilación de RORα1, que inhibe su actividad transcripcional, es inducida por la proteína quinasa C. ^{[ 14 ]}
  • ERK2 : La quinasa 2 regulada por señales extracelulares también fosforila RORα. ^{[ 22 ]}
• ATXN1 : ATXN1 y RORα forman parte de un complejo proteico en las células de Purkinje . ^{[ 16 ]}
• FOXP3 : FOXP3 reprime directamente la actividad transcripcional de los ROR. ^{[ 16 ]}
• NME1 : Se ha demostrado que ROR interactúa específicamente con NME1. ^{[ 23 ]}
• NM23-2 : NM23-2 es una nucleósido difosfato quinasa involucrada en la organogénesis y la diferenciación. ^{[ 6 ]}
• NM23-1 : NM23-1 es el producto de un gen candidato supresor de metástasis tumoral . ^{[ 6 ]}

Debido a que RORα y REV-ERBα son receptores nucleares que comparten los mismos genes diana y están involucrados en procesos que regulan el metabolismo , el desarrollo , la inmunidad y el ritmo circadiano, muestran potencial como dianas farmacológicas . Los ligandos sintéticos tienen una variedad de usos terapéuticos potenciales y pueden usarse para tratar enfermedades como la diabetes , la aterosclerosis , la autoinmunidad y el cáncer . Se ha descubierto que T0901317 y SR1001, dos ligandos sintéticos, son agonistas inversos de RORα y RORγ que suprimen la actividad reportera y han demostrado retrasar el inicio y la gravedad clínica de la esclerosis múltiple y otras enfermedades autoinmunes mediadas por células Th17 . SR1078 ha sido descubierto como un agonista de RORα y RORγ que aumenta la expresión de G6PC y FGF21, lo que proporciona el potencial terapéutico para tratar la obesidad y la diabetes, así como el cáncer de mama , ovario y próstata . También se ha descubierto que SR3335 es un agonista inverso de RORα. ^{[ 13 ]}

CGP 52608

• receptor huérfano relacionado con RAR
• REV-ERBα
• Deficiencia de aromatasa

• receptor nuclear huérfano ROR-gamma en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.