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Articulo de referencia

Brilaroxazina

Brilaroxazina (nombre en clave de desarrollo RP5063 ), también conocida como oxaripiprazol , [ 1 ] [ 2 ] es un antipsicótico atípico en investigación que está siendo desarrollad...

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Brilaroxazina (nombre en clave de desarrollo RP5063 ), también conocida como oxaripiprazol , [ 1 ] [ 2 ] es un antipsicótico atípico en investigación que está siendo desarrollado por Reviva Pharmaceuticals para el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos e inflamatorios . [ 3 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Actualmente ha completado el primero de dos ensayos clínicos de fase III para la esquizofrenia . Reviva Pharmaceuticals también tiene la intención de investigar brilaroxazina para el tratamiento del trastorno esquizoafectivo , trastorno bipolar , trastorno depresivo mayor , trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), irritabilidad en el autismo , tics , psicosis / agitación asociada con la enfermedad de Alzheimer , psicosis de la enfermedad de Parkinson , así como los trastornos inflamatorios hipertensión arterial pulmonar (HAP), fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y psoriasis (gel tópico). [ 3 ] [ 8 ] La FDA otorgó a brilaroxazina la designación de medicamento huérfano para el tratamiento de la HAP y la FPI.

La brilaroxazina es un fármaco antipsicótico de tercera generación y modulador del sistema dopamina-serotonina debido a sus acciones únicas sobre los sistemas de neurotransmisores dopamina y serotonina en comparación con otros antipsicóticos. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] Los datos clínicos de los ensayos de fase I , fase II (NCT01490086) y fase III (NCT05184335) sugieren que la brilaroxazina puede tener una eficacia favorable y un perfil de efectos secundarios significativamente mejorado en comparación con los antipsicóticos de segunda y tercera generación existentes. [ 9 ] [ 12 ] [ 13 ]

Farmacología

Farmacodinámica

La brilaroxazina actúa como un potente agonista parcial de los receptores D 2 , D 3 , D 4 y 5-HT 1A , 5-HT 2A , y como un antagonista de los receptores 5-HT 2B , 5-HT 2C , 5-HT 6 y 5-HT 7 . [ 9 ] [ 11 ] La brilaroxazina exhibe alta afinidad por los receptores D 2S , D 2L , D 3 , D 4.4 , 5-HT 1A , 5-HT 2A , 5-HT 2B , y 5-HT 7 , y afinidad moderada por los receptores nicotínicos D 1 , D 5 , 5-HT 2C , 5-HT 3 , 5-HT 6 , H 1 y α 4 β 2 , el transportador de serotonina y el receptor adrenérgico α 1B . [ 9 ] [ 11 ] Carece de afinidad significativa por los receptores de acetilcolina 5-HT 1B , α 2 adrenérgicos y muscarínicos , así como por los transportadores de norepinefrina y dopamina . [ 11 ]

Química

La brilaroxazina es idéntica al aripiprazol en su estructura química , excepto por la sustitución de un grupo metileno en el sistema de anillo de quinolinona del aripiprazol por un átomo de oxígeno , lo que resulta en un sistema de anillo de benzoxazinona . Este cambio estructural se encuentra dentro del farmacóforo secundario de la molécula , que juega un papel importante en la modulación de su unión y eficacia intrínseca en los receptores de dopamina y serotonina. [ 14 ] [ 15 ] El fármaco también está relacionado estructuralmente con el brexpiprazol y la cariprazina .

Novedades recientes

En octubre de 2023, Reviva Pharmaceuticals publicó los resultados preliminares de su ensayo clínico pivotal de fase III RECOVER (NCT05184335). El estudio RECOVER fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 4 semanas de duración, en el que 411 pacientes con esquizofrenia recibieron brilaroxazina 15 mg, 50 mg o placebo una vez al día. La cohorte del ensayo consistió en un 60 % de pacientes estadounidenses, un 34 % de pacientes indios y un 6 % de pacientes búlgaros, con una aleatorización equilibrada y una representación demográfica diversa en los tres brazos del ensayo. El criterio de valoración principal fue el cambio en la puntuación total de la PANSS desde el inicio frente al placebo en la semana 4. Los criterios de valoración secundarios fueron los cambios en la puntuación de los síntomas positivos de la PANSS, los síntomas negativos de la PANSS, el factor negativo de Marder de la PANSS, la cognición social de la PANSS, la excitación/agitación de la PANSS, la CGI-S y el rendimiento personal y social (PSP) desde el inicio frente al placebo en la semana 4.

Brilaroxazina 50 mg cumplió con éxito todos los criterios de valoración primarios y secundarios, con mejoras estadísticamente significativas y clínicamente relevantes en comparación con el placebo en todos los dominios sintomáticos principales. El cambio en la puntuación total de la escala PANSS, criterio de valoración primario, con respecto al valor basal fue de -23,9 para brilaroxazina 50 mg frente a -13,8 para placebo en la semana 4, lo que representa una reducción de 10,1 puntos con respecto al placebo (p < 0,001). Durante la primera semana de tratamiento, brilaroxazina 50 mg ya logró una diferencia significativa con respecto al placebo en el criterio de valoración primario y en varios criterios de valoración secundarios.

Reviva anunció que se esperaba una reunión previa a la solicitud de aprobación de un nuevo fármaco con la FDA de EE. UU. a finales de 2025 con respecto a la presentación de dicha solicitud, basándose en los resultados de los ensayos clínicos realizados hasta la fecha.

La dosis más baja de brilaroxazina de 15 mg cumplió dos criterios de valoración secundarios en la semana 4, Cognición Social de la PANSS y Rendimiento Personal y Social (PSP), y mostró una clara tendencia de mejora y una separación creciente con respecto al placebo en el criterio de valoración principal Puntuación Total de la PANSS y puntuación de Síntomas Positivos de la PANSS a partir de la semana 3.

Brilaroxazina fue muy bien tolerada y segura, con tasas generales de eventos adversos emergentes del tratamiento (EAET) del 34,5 % para brilaroxazina 15 mg, 35,5 % para 50 mg y 30 % para placebo. Las tasas de interrupción para brilaroxazina fueron menores que para placebo y fueron 19 % para brilaroxazina 15 mg, 16 % para 50 mg y 22 % para placebo. Las tasas de interrupción debido a efectos secundarios del fármaco también fueron menores para brilaroxazina que para placebo y fueron 1 % para brilaroxazina 15 mg, 0 % para 50 mg y 4 % para placebo. Los EAET comunes (>5 %) fueron cefalea (<6 %) y somnolencia (≤7,5 %), pero estos fueron de intensidad leve a moderada y generalmente transitorios. No hubo casos de ideación suicida.

No hubo un cambio medio >=7% en el peso corporal, glucosa en sangre, lípidos, prolactina u hormonas tiroideas en comparación con placebo. El porcentaje de pacientes que aumentaron de peso durante el ensayo fue 2,1% para brilaroxazina 15 mg, 5,9% para 50 mg y 2,9% para placebo. Esto es una mejora significativa con respecto a los antipsicóticos de tercera generación actualmente prescritos aripiprazol (Abilify), brexpiprazol (Rexulti) y cariprazina (Vraylar). En ensayos clínicos comparables a corto plazo (4-6 semanas) para la esquizofrenia aguda, el porcentaje de pacientes que tomaban un antipsicótico de tercera generación que tuvieron un aumento de peso clínicamente relevante (aumento >= 7%) fue 9,2% para aripiprazol frente a 4,3% para placebo, 10,4% para brexpiprazol frente a 4,1% para placebo y 9,2% para cariprazina frente a 4,7% para placebo. La cariprazina produjo un aumento de peso del 3 % con respecto al placebo en su dosis más alta, lo que fue equivalente al aumento de peso de la brilaroxazina. [ 16 ] [ 17 ]

Las tasas de acatisia y síntomas extrapiramidales (SEP) fueron muy bajas: 0% para brilaroxazina 15 mg, 0,7% para 50 mg y 0% para placebo. El porcentaje de pacientes con colesterol LDL elevado en comparación con el valor basal fue del 0% para brilaroxazina 15 y 50 mg frente al 2,9% para placebo, y el porcentaje de pacientes con colesterol HDL bajo en comparación con el valor basal fue del 0,7% para brilaroxazina 15 mg, 1,4% para 50 mg y 1,4% para placebo.

Reviva también tiene en curso un estudio de extensión abierta (OLE) de fase III, de un solo brazo, de 52 semanas de duración, en pacientes con esquizofrenia estable para evaluar más a fondo la seguridad y tolerabilidad a largo plazo de la brilaroxazina como parte del programa RECOVER (NCT05184335). En este estudio, los pacientes que continúan del ensayo doble ciego RECOVER de 4 semanas, así como los pacientes con esquizofrenia estable de novo, reciben brilaroxazina en un esquema de dosificación flexible de 15-30-50 mg. Se espera que finalice en el cuarto trimestre de 2024. En el primer trimestre de 2024, Reviva planea iniciar RECOVER-2 en el segundo trimestre de 2024. RECOVER-2 es un ensayo clínico confirmatorio de fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico de 4 semanas de duración, con 450 pacientes con esquizofrenia aguda, en los que los pacientes recibirán brilaroxazina 30 mg, 50 mg o placebo una vez al día. Se prevé que el proyecto finalice en el segundo trimestre de 2025 y que la solicitud de aprobación de la FDA para el nuevo fármaco brilaroxazina se presente en el tercer trimestre de 2025. De ser aprobada, se espera que esté disponible comercialmente en 2026.

Véase también

Referencias

  1. 1 2 Modica MN, Lacivita E, Intagliata S, Salerno L, Romeo G, Pittalà V, et  al. (octubre de 2018). "Relaciones estructura-actividad y potenciales terapéuticos de los ligandos del receptor 5-HT 7 : una actualización". Journal of Medicinal Chemistry . 61 (19): 8475– 8503. doi : 10.1021/acs.jmedchem.7b01898 . hdl : 11586/218985 . PMID 29767995 . 
  2. 1 2 Jordan AW (14 de septiembre de 2018). Antidepresivos: historia, ciencia y problemáticas . Abc-Clio. ISBN 9781440839276.
  3. 1 2 3 4 "Presentación corporativa de Reviva" . Reviva Pharmaceuticals . Consultado el 19 de julio de 2023 .
  4. ↑ Cantillon M, Ings R, Prakash A, Bhat L (octubre de 2018). "Análisis farmacocinético y farmacodinámico poblacional de los datos del estudio de fase 2 de RP5063 en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo" . European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics . 43 (5): 573– 585. doi : 10.1007/s13318-018-0472-z . PMC 6133081. PMID 29619682 .  
  5. ↑ Medicamentos en desarrollo para la salud mental (PDF) (Informe). Asociación de Fabricantes e Investigadores Farmacéuticos de Estados Unidos. 2014. pág. 20. Consultado el 19 de mayo de 2015 . 
  6. ↑ Köster LS, Carbon M, Correll CU (diciembre de 2014). "Fármacos emergentes para la esquizofrenia: una actualización". Expert Opinion on Emerging Drugs . 19 (4): 511– 531. doi : 10.1517/14728214.2014.958148 . PMID 25234340. S2CID 42729570 .  
  7. ↑ "Desarrollo de fármacos en la esquizofrenia: resumen y tabla". Medicina Farmacéutica . 28 (5): 265– 271. 2014. doi : 10.1007/s40290-014-0070-6 . ISSN 1178-2595 . S2CID 8513976 .  
  8. ↑ "Reviva Product Pipeline" . Reviva Pharmaceuticals . Consultado el 19 de julio de 2023 .
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  10. 1 2 Rajagopal L, Kwon S, Huang M, Michael E, Bhat L, Cantillon M, et al. (agosto de 2017). "RP5063, un fármaco antipsicótico atípico con un perfil farmacológico único, mejora la memoria declarativa y la psicosis en modelos de ratón de esquizofrenia". Behavioural Brain Research . 332 : 180–199 . doi : 10.1016/j.bbr.2017.02.036 . PMID 28373127. S2CID 13047310 .   
  11. 1 2 3 4 Cantillon M, Li M, Kanekal S, Ings RM, Tung G, Bhat L (2013). "Refresh: Eficacia y seguridad de RP5063 en fase 2 en esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo" (PDF) . Sociedad Estadounidense de Psicofarmacología Clínica . Recuperado el 19 de mayo de 2015 .
  12. ↑ Cantillon M, Ings R, Bhat L (julio de 2018). "Experiencia clínica inicial de RP5063 tras dosis únicas en voluntarios sanos y dosis múltiples en pacientes con esquizofrenia estable" . Clinical and Translational Science . 11 (4): 387–396 . doi : 10.1111/cts.12545 . PMC 6039200. PMID 29637739 .  
  13. ↑ "Resultados preliminares del ensayo de fase III Reviva RECOVER" (PDF) . Reviva Pharmaceuticals . Consultado el 2 de noviembre de 2023 .
  14. ^ Klein Herenbrink C, Verma R, Lim HD, Kopinathan A, Keen A, Shonberg J, et al. (agosto de 2019). "Determinantes moleculares de la eficacia intrínseca del antipsicótico aripiprazol" . Biología Química ACS . 14 (8): 1780–1792 . doi : 10.1021/acschembio.9b00342 . PMC 7365685 . PMID 31339684 .   
  15. ↑ Chen Z, Fan L, Wang H, Yu J, Lu D, Qi J, et al. (enero de 2022). "Diseño basado en la estructura de un nuevo fármaco antipsicótico de tercera generación con potenciales propiedades antidepresivas". Nature Neuroscience . 25 (1): 39– 49. doi : 10.1038/s41593-021-00971-w . PMID 34887590. S2CID 256840074 .   
  16. ↑ Weiss C, Weiller E, Baker RA, Duffy RA, Gwin KK, Zhang P, et al. (septiembre de 2018). "Los efectos del brexpiprazol y el aripiprazol sobre el peso corporal como monoterapia en pacientes con esquizofrenia y como tratamiento adyuvante en pacientes con trastorno depresivo mayor: un análisis de estudios a corto y largo plazo" . Psicofarmacología Clínica Internacional . 33 (5): 255–260 . doi : 10.1097/YIC.0000000000000226 . PMC 6078484. PMID 29878915 .   
  17. ↑ Earley W, Durgam S, Lu K, Laszlovszky I, Debelle M, Kane JM (noviembre de 2017). "Seguridad y tolerabilidad de la cariprazina en pacientes con exacerbación aguda de la esquizofrenia: un análisis combinado de cuatro estudios aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo de fase II/III" . Psicofarmacología Clínica Internacional . 32 (6): 319– 328. doi : 10.1097/YIC.0000000000000187 . PMC 5625952. PMID 28692485 .  
  • Reviva Pharmaceuticals
  • Ensayo clínico REFRESH fase II sobre esquizofrenia - ClinicalTrials.gov
  • Ensayo clínico RECOVER de fase III sobre esquizofrenia - ClinicalTrials.gov
  • Brilaroxazina (RP5063) - AdisInsight