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Receptor de dopamina D 5

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El receptor de dopamina D 5 , también conocido como D1BR , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen DRD5 . [ 5 ] Pertenece a la familia de receptores tipo D 1 junto con el subtipo de receptor D 1 .

Función

El receptor D5 es un subtipo del receptor de dopamina que tiene una afinidad 10 veces mayor por la dopamina que el subtipo D1 . [ 6 ] El subtipo D5 es un receptor acoplado a proteína G , que promueve la síntesis de AMPc por la adenilil ciclasa a través de la activación de la familia de proteínas G Gαs /olf . [ 7 ] [ 8 ] Tanto el subtipo D5 como el D1 activan la adenilil ciclasa . Se ha demostrado que los receptores D1 estimulan la acumulación monofásica dependiente de la dosis de AMPc en respuesta a la dopamina , y los receptores D5 fueron capaces de estimular la acumulación bifásica de AMPc en las mismas condiciones, lo que sugiere que los receptores D5 pueden utilizar un sistema de segundos mensajeros diferente al de los receptores D1 . [ 9 ]

Se ha demostrado que la activación de los receptores D5 promueve la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro y aumenta la fosforilación de la proteína quinasa B en las neuronas de la corteza prefrontal de ratas y ratones . [ 10 ]

In vitro , los receptores D5 muestran una alta actividad constitutiva que es independiente de la unión a cualquier agonista . [ 11 ]

Estructura primaria

El receptor D5 es altamente homólogo al receptor D1 . Sus secuencias de aminoácidos son idénticas en un 49% [6] a un 80% [12]. El receptor D5 tiene un extremo C - terminal largo de 93 aminoácidos , que representa el 26 % de la proteína total. A pesar del alto grado de homología entre los receptores D5 y D1 , sus extremos C-terminales presentan poca similitud. [ 12 ]

Ubicación cromosómica

En humanos, el receptor D5 está codificado en el cromosoma 4p15.1–p15.3 . [ 13 ] El gen carece de intrones [ 9 ] y codifica un producto de 477 aminoácidos . [ 6 ] Existen dos pseudogenes para el receptor D5 que comparten el 98% de su secuencia entre sí y el 95% con el gen funcional DRD5. Estos genes contienen varios codones de parada en fase que impiden la transcripción de una proteína funcional. [ 9 ]

Expresión

Sistema nervioso central

El receptor D5 se expresa más ampliamente en el SNC que su homólogo estructural cercano, el receptor de dopamina D1 . [ 14 ] Se encuentra en neuronas de la amígdala , corteza frontal , hipocampo , cuerpo estriado , tálamo , hipotálamo , prosencéfalo basal , cerebelo , [ 14 ] y mesencéfalo . [ 15 ] El receptor de dopamina D5 se expresa exclusivamente en neuronas grandes sin espinas en el neoestriado de primates, que son típicamente interneuronas colinérgicas . [ 16 ] Dentro de una célula, los receptores D5 se encuentran en la membrana del soma y dendritas proximales . [ 14 ] También se encuentran a veces en el neuropilo en la región olfativa , colículo superior y cerebelo . [ 14 ] El receptor D5 también se encuentra en astrocitos estriatales de los ganglios basales de la rata . [ 17 ]

Los receptores de este subtipo también se expresan en células dendríticas y células T colaboradoras . [ 18 ]

Riñón

Los receptores D5 se expresan en los riñones y participan en la regulación de la excreción de sodio . Se localizan en los túbulos contorneados proximales y su activación suprime la actividad del antiportador de sodio-hidrógeno y de la Na+/K+-ATPasa , impidiendo la reabsorción de sodio. [ 19 ] Se cree que los receptores D5 regulan positivamente la expresión de la renalasa . [ 20 ] Su funcionamiento defectuoso en las nefronas puede contribuir a la hipertensión . [ 19 ] [ 20 ]

Importancia clínica

Aprendizaje y memoria

El receptor D5 participa en los procesos sinápticos que subyacen al aprendizaje y la memoria. Estos receptores participan en la formación de LTD en el estriado de roedores , lo cual es opuesto a la participación del receptor D1 en la formación de LTP en la misma región cerebral. [ 21 ] Los receptores D5 también están asociados con la consolidación de recuerdos de miedo en la amígdala . Se ha demostrado que los receptores muscarínicos M1 cooperan con los receptores D5 y los receptores adrenérgicos beta-2 para consolidar la memoria de miedo condicionada. Se sugiere que estos receptores acoplados a proteínas G activan de forma redundante la fosfolipasa C en la amígdala basolateral . Un efecto de la activación de la fosfolipasa C es la desactivación de los canales KCNQ . [ 22 ] Dado que los canales KCNQ conducen la corriente M que eleva el umbral para el potencial de acción , [ 23 ] la desactivación de estos canales conduce a una mayor excitabilidad neuronal y una mejor consolidación de la memoria. [ 22 ]

Los receptores D5 pueden ser necesarios para la potenciación a largo plazo en la sinapsis entre la vía perforante medial y el giro dentado en la formación hipocampal murina . [ 24 ]

Adicción

De fumar

Se ha sugerido que los polimorfismos en el gen DRD5, que codifica el receptor de dopamina D5 , desempeñan un papel en el inicio del tabaquismo. En un estudio sobre la asociación de cuatro polimorfismos de este gen con el tabaquismo, un análisis estadístico sugirió que podría existir un haplotipo de DRD5 que protege contra el inicio del tabaquismo. [ 25 ]

TDAH

Las repeticiones de dinucleótidos del gen DRD5 están asociadas con el TDAH en humanos. Se ha demostrado que el alelo de 136 pb del gen es un factor protector contra el desarrollo de este trastorno, y el alelo de 148 pb de DRD5 es un factor de riesgo . [ 14 ] Existen dos tipos del alelo de 148 pb de DRD5: uno largo y uno corto. El alelo de repetición de dinucleótidos corto está asociado con el TDAH, pero no el largo. [ 26 ] Otro alelo de DRD5 que está moderadamente asociado con la susceptibilidad al TDAH es el de 150 pb. [ 27 ] En un modelo de rata con TDAH, se encontró una baja densidad de D 5 en los somas de las células piramidales del hipocampo . La deficiencia de receptores D 5 puede contribuir a los problemas de aprendizaje que pueden estar asociados con el TDAH. [ 28 ]

enfermedad de Parkinson

Los receptores D5 podrían estar implicados en la descarga en ráfagas de las neuronas del núcleo subtalámico en el modelo de rata con enfermedad de Parkinson inducida por 6 -OHDA . En este modelo animal, el bloqueo de los receptores D5 con flupentixol reduce la descarga en ráfagas y mejora los déficits motores. [ 29 ] Los estudios muestran que el polimorfismo DRD5 T978C no está asociado con la susceptibilidad a la EP, ni con el riesgo de desarrollar fluctuaciones motoras o alucinaciones en la EP. [ 30 ] [ 31 ]

Esquizofrenia

Varios polimorfismos en los genes DRD5 se han asociado con la susceptibilidad a la esquizofrenia . El alelo de 148 pb de DRD5 se relacionó con un mayor riesgo de esquizofrenia. [ 32 ] Algunos polimorfismos de un solo nucleótido en este gen, incluidos cambios en rs77434921, rs1800762, rs77434921 y rs1800762, en la población china Han del norte . [ 33 ]

Locomoción

Se cree que el receptor D5 participa en la modulación de la locomoción inducida por psicoestimulantes . Los ratones que carecen de receptores D5 muestran una mayor respuesta motora a la administración de metanfetamina que los ratones de tipo salvaje , [ 34 ] lo que sugiere que estos receptores tienen un papel en el control de la actividad motora.

Regulación de la presión arterial

El receptor D5 podría estar implicado en la modulación de las vías neuronales que regulan la presión arterial . Los ratones que carecían de este receptor en el cerebro presentaban hipertensión y presión arterial elevada , posiblemente debido a un aumento del tono simpático . [ 35 ] Los receptores D5 expresados ​​en los riñones también participan en la regulación de la presión arterial mediante la modulación de la expresión de la renalasa y la excreción de sodio , y la alteración de estos procesos puede contribuir a la hipertensión. [ 20 ]

Inmunidad

Los receptores D5 regulan negativamente la producción de IFNγ por las células NK . Se ha demostrado que la expresión de los receptores D5 aumenta en las células NK en respuesta a la estimulación prolongada con interleucina 2 recombinante . Este aumento inhibe la proliferación de las células NK y suprime la síntesis de IFNγ. La activación de D5 impide que p50, parte del complejo proteico NF-κB , reprima la transcripción del miRNA 29a . Dado que el miRNA 29a actúa sobre el ARNm del IFNγ, la expresión de la proteína IFNγ disminuye. [ 36 ]

Los receptores D5 participan en la activación y diferenciación de las células T helper 17. Específicamente, estos receptores desempeñan un papel en la polarización de las células T CD4+ hacia las células T helper 17 al modular la secreción de interleucina 12 e interleucina 23 en respuesta a la estimulación con LPS . [ 37 ]

Ligandos

Los receptores D1 y D5 presentan un alto grado de homología estructural y, hasta el momento, existen pocos ligandos capaces de distinguirlos. Sin embargo, hay varios ligandos selectivos para D1 /5 frente a otros receptores de dopamina. El reciente desarrollo de un antagonista selectivo de D5 ha permitido estudiar la acción de las respuestas mediadas por D1 en ausencia del componente D5 , pero aún no se dispone de agonistas selectivos de D5 .

Los receptores D5 muestran mayor afinidad por los agonistas y menor afinidad por los antagonistas que los receptores D1 . [ 11 ]

Agonistas

Agonistas inversos

Antagonistas

  • 4-Cloro-7-metil-5,6,7,8,9,14-hexahidrodibenz[ d,g ]azecin-3-ol: antagonista, selectividad de unión moderada sobre D1 [ 40 ]
Estructura química de un ligando con preferencia por D 5 4-cloro-7-metil-5,6,7,8,9,14-hexahidrodibenz[ d,g ]azecin-3-ol [ 40 ]

Interacciones proteína-proteína

Se ha demostrado que el receptor D5 forma heterómeros con los receptores D2 . La coactivación de estos receptores dentro del heterómero desencadena un aumento del calcio intracelular . Esta señalización de calcio depende de la señalización de la proteína Gq-11 y de la fosfolipasa C , así como del influjo de calcio extracelular . [ 41 ] Los heterómeros entre los receptores D2 y D5 se forman por argininas adyacentes en ic3 (tercer bucle citoplasmático [ 42 ] ) del receptor D2 y tres ácidos glutámicos adyacentes del extremo C en el receptor D5 . La heteromerización de los receptores D2 y D5 puede interrumpirse mediante cambios de aminoácidos individuales en el extremo C del receptor D5 . [ 12 ]

Se ha demostrado que el receptor de dopamina D5 interactúa con GABRG2 . [ 43 ]

Métodos experimentales

El alto grado de homología entre los receptores D5 y D1 y su afinidad por fármacos con un perfil farmacológico similar dificultan su distinción en la investigación. Se sugiere que la tinción con anticuerpos de estos dos receptores por separado es ineficiente. [ 44 ] Sin embargo, la expresión de los receptores D5 se ha evaluado mediante inmunohistoquímica . En esta técnica, se obtuvieron dos péptidos del tercer bucle extracelular y del tercer bucle intracelular del receptor, y se desarrollaron antisueros para teñir el receptor en tejido cerebral de ratón congelado . [ 35 ] Se ha desarrollado un método que utiliza sondas de ARNm para hibridación in situ , lo que permitió examinar por separado la expresión de los receptores D1 y D5 en el cerebro de ratón. [ 24 ]

Los ratones knockout DRD5 se pueden obtener mediante el cruce de ratones 129/SvJ1 y C57BL/6J . [ 10 ] El receptor D 5 también se puede inactivar en un modelo animal flanqueando el gen DRD5 con un sitio loxP , lo que permite generar tejido o animal que carece de receptores D 5 funcionales . [ 45 ] La expresión del receptor D 5 in vitro también se puede silenciar utilizando oligonucleótidos antisentido . [ 20 ]

Véase también

Referencias

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .