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RANKL

El ligando del activador del receptor del factor nuclear kappa- Β ( RANKL ), también conocido como miembro 11 de la superfamilia del ligando del factor de necrosis tumoral ( TNF...

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El ligando del activador del receptor del factor nuclear kappa- Β ( RANKL ), también conocido como miembro 11 de la superfamilia del ligando del factor de necrosis tumoral ( TNFSF11 ), citocina inducida por activación relacionada con TNF ( TRANCE ), ligando de osteoprotegerina ( OPGL ) y factor de diferenciación de osteoclastos ( ODF ), es una proteína que en humanos está codificada por el gen TNFSF11 . [ 5 ] [ 6 ]

RANKL es conocido como una proteína de membrana de tipo II y es un miembro de la superfamilia del factor de necrosis tumoral (TNF). [ 7 ] Se ha identificado que RANKL afecta el sistema inmunitario y controla la regeneración y remodelación ósea. RANKL es un gen regulador de la apoptosis , un socio de unión de la osteoprotegerina (OPG), un ligando para el receptor RANK y controla la proliferación celular modificando los niveles de proteína de Id4 , Id2 y ciclina D1 . [ 8 ] [ 9 ] RANKL se expresa en varios tejidos y órganos, incluidos: músculo esquelético, timo, hígado, colon, intestino delgado, glándula suprarrenal, osteoblastos, células epiteliales de la glándula mamaria, próstata y páncreas. [ 9 ] La variación en los niveles de concentración de RANKL en varios órganos reconfirma la importancia de RANKL en el crecimiento tisular (particularmente el crecimiento óseo) y las funciones inmunitarias dentro del cuerpo.

Expresión tisular

El nivel de expresión de RANKL no se correlaciona linealmente con el efecto de este ligando. La alta expresión de la proteína RANKL se detecta comúnmente en los pulmones , el timo y los ganglios linfáticos . La baja expresión de la proteína se encuentra en la médula ósea , el estómago , la sangre periférica , el bazo , la placenta , los leucocitos , el corazón , la tiroides y el músculo esquelético . [ 9 ] Si bien la médula ósea expresa bajos niveles de RANKL, RANKL desempeña un papel crítico para un metabolismo óseo adecuado. Esta molécula unida a la superficie (también conocida como CD254), que se encuentra en los osteoblastos , sirve para activar los osteoclastos , que están involucrados de manera crítica en la resorción ósea . La actividad osteoclástica se desencadena a través de RANKL unido a la superficie de los osteoblastos que activa el receptor activador del factor nuclear kappa-B (RANK) unido a la superficie de los osteoclastos . Estudios recientes sugieren que en los huesos posnatales, el osteocito es la principal fuente de RANKL que regula la remodelación ósea. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] El RANKL derivado de otros tipos de células contribuye a la pérdida ósea en afecciones que implican inflamación, como la artritis reumatoide , y en lesiones líticas causadas por cáncer , como en el mieloma múltiple .

Gen y expresión

RANKL puede expresarse en tres formas moleculares diferentes que consisten en: (1) una proteína transmembrana trimérica, (2) una forma secretada primaria y (3) un ectodominio truncado . [ 14 ] RANKL se identifica como parte de la familia TNF; RANKL se clasifica específicamente dentro de TNFSF11, el miembro de la superfamilia de ligandos TNF. RANKL está compuesto por 314 aminoácidos y originalmente se describió que tenía una secuencia genética que contenía 5 exones . [ 15 ] [ 16 ] Entre los exones, el Exón 1 codifica los dominios proteicos intracelulares y transmembrana y los Exones 2-5 codifican los dominios extracelulares. [ 15 ] Los dominios extracelulares de RANKL son similares a otros miembros de la familia TNF en cuanto a la homología estructural y pueden escindirse de la superficie celular. [ 15 ] Si bien la función y la importancia de la proteína de anclaje de la quinasa A 11 ( AKAP11 ) son actualmente desconocidas, AKAP11 se encuentra inmediatamente antes de RANKL en todas las especies que poseen un gen RANKL. [ 16 ] El hecho de que se encuentre antes de AKAP11 podría sugerir la existencia de un complejo proceso regulador que controla el nivel de expresión de RANKL.

Función

RANKL pertenece a la familia de citocinas del factor de necrosis tumoral (TNF) . Se une a RANK en las células del linaje mieloide y actúa como factor clave en la diferenciación y activación de los osteoclastos . RANKL también puede unirse a la osteoprotegerina , una proteína secretada principalmente por las células del linaje osteoblástico, que es un potente inhibidor de la formación de osteoclastos al impedir la unión de RANKL a RANK. RANKL también participa en el sistema inmunitario, donde es expresado por las células T colaboradoras y se cree que interviene en la maduración de las células dendríticas . Es un factor de supervivencia de las células dendríticas y ayuda a regular las respuestas inmunitarias dependientes de las células T. La activación de las células T induce la expresión de RANKL y puede provocar un aumento de la osteoclastogénesis y la pérdida ósea. RANKL también puede activar la quinasa antiapoptótica AKT/PKB a través de un complejo de señalización que involucra la quinasa SRC y el factor 6 asociado al receptor del factor de necrosis tumoral ( TRAF6 ), lo que indica que RANKL puede tener un papel en la regulación de la apoptosis . [ 17 ] Se encontró otro papel de RANKL en la inmunidad en los macrófagos sinusoidales en los ganglios linfáticos que alertan al sistema inmunitario sobre antígenos transportados por la linfa . [ 18 ] Además de señalizar directamente a través de RANK para la diferenciación de macrófagos, RANKL activa las células endoteliales linfáticas adyacentes para crear un microambiente para estas células inmunitarias especializadas. [ 18 ]

Modelos animales

La interrupción dirigida del gen relacionado en ratones provocó osteopetrosis grave y falta de osteoclastos. Los ratones deficientes, con una inactivación de RANKL o su receptor RANK, exhibieron defectos en la diferenciación temprana de linfocitos T y B, y no lograron formar estructuras mamarias lobuloalveolares durante el embarazo. [ 9 ] [ 17 ] Se observó que durante el embarazo, la señalización RANK-RANKL desempeñó un papel crítico en la regulación de la liberación de calcio esquelético; lo que contribuyó a la respuesta hormonal que estimuló la proliferación en las células mamarias. [ 9 ] En última instancia, el deterioro de las estructuras mamarias lobuloalveolares resultó en la muerte del feto. [ 9 ] Quienes padecen osteoporosis a menudo tienen un defecto cardiovascular, como insuficiencia cardíaca. Algunos estudios sugieren que, dado que la vía RANK-RANKL regula la liberación de calcio y la homeostasis, la señal RANK-RANKL podría afectar inversamente al sistema cardiovascular; por lo tanto, una explicación para la correlación positiva entre la osteoporosis y las deficiencias cardiovasculares. [ 9 ]

Papel en el cáncer

Los tumores primarios suelen metastatizar en el hueso. Los cánceres de mama y próstata suelen tener la mayor probabilidad de inducir cánceres secundarios en el hueso. [ 19 ] La teoría de la semilla y el suelo de Stephen Paget sugiere que el microambiente en el hueso crea un "suelo" suficiente para que crezcan los tumores secundarios. Algunos estudios sugieren que la expresión de RANKL permite condiciones microambientales suficientes para influir en la migración de las células cancerosas (por ejemplo, en la leucemia linfocítica crónica (LLC) y el mieloma múltiple ). [ 20 ] Entre los pacientes con mieloma múltiple, la actividad de RANKL estaba muy aumentada. De hecho, se informó que la expresión de RANKL en la superficie y la expresión de RANKL secretado estaban aumentadas en un 80 % y un 50 %, respectivamente. [ 20 ] Por lo tanto, RANKL se considera un regulador de señales clave para la pérdida ósea inducida por el cáncer.

Tras la migración de las células tumorales secundarias al hueso, estas secretan citocinas y factores de crecimiento que actúan sobre las células del linaje osteoblástico. Dado que los osteoblastos regulan el RANKL, la estimulación mediante citocinas y factores de crecimiento puede aumentar la expresión de RANKL en los osteoblastos, a menudo reduciendo simultáneamente la formación ósea. El aumento en la frecuencia y actividad de los osteoclastos, mediado por el RANKL, incrementa a su vez la secreción de factores de crecimiento o factores derivados de la matriz, lo que puede, en última instancia, aumentar el crecimiento tumoral y la destrucción ósea.

Importancia clínica

RANKL, gracias a su capacidad para estimular la formación y actividad de los osteoclastos, es un mediador crítico de la resorción ósea y la densidad ósea general. La sobreproducción de RANKL está implicada en diversas enfermedades óseas degenerativas, como la artritis reumatoide y la artritis psoriásica . Además de las enfermedades óseas degenerativas, las metástasis óseas también pueden inducir dolor y otras complicaciones de salud que pueden reducir significativamente la calidad de vida de un paciente con cáncer. Algunos ejemplos de estas complicaciones que son consecuencia de la metástasis ósea son: hipercalcemia, fracturas patológicas y compresión de la médula espinal. [ 21 ] Algunos hallazgos también sugieren que ciertas células cancerosas, en particular las células de cáncer de próstata, pueden activar un aumento en la remodelación ósea y, en última instancia, aumentar la producción ósea general. [ 21 ] Este aumento en la remodelación y producción ósea incrementa el crecimiento general de las metástasis óseas. El control general de la remodelación ósea está regulado por la unión de RANKL con su receptor o su receptor señuelo, RANK y OPG, respectivamente. [ 21 ]

Denosumab

El denosumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano aprobado por la FDA contra RANKL y, durante los ensayos preclínicos, se utilizó por primera vez para tratar a pacientes posmenopáusicas con osteoporosis (PMO). [ 21 ] [ 22 ] En la tercera fase del ensayo clínico de la FDA, se demostró que el denosumab: (1) disminuye el recambio óseo, (2) reduce las fracturas en la población con PMO y (3) aumenta la densidad mineral ósea. [ 21 ] El anticuerpo anti-RANKL, denosumab, también está aprobado para su uso en el tratamiento del cáncer, y en esas indicaciones se comercializa como Xgeva. Tanto en el cáncer de próstata como en el de mama, se ha demostrado que el denosumab reduce la pérdida ósea inducida por el tratamiento oncológico. [ 21 ]

Cáncer de próstata

El ensayo HALT sobre cáncer de próstata (también conocido como NCT00089674) incluyó a 1468 pacientes con cáncer de próstata no metastásico que recibían terapia de privación de andrógenos . [ 23 ] A los pacientes seleccionados aleatoriamente se les administró 60  mg de denosumab o suplementos de calcio y vitamina D. Esto se hizo para medir la eficacia en la prevención de la pérdida ósea inducida por el tratamiento. [ 21 ] Los pacientes que recibieron 60  mg de denosumab mostraron un aumento del 5,6 % en la densidad mineral ósea y una disminución del 1,5 % en la tasa de fracturas óseas. [ 21 ]

Se estableció otro ensayo clínico (NCT00321620) para determinar la seguridad y la eficacia del uso de denosumab en comparación con el ácido zoledrónico . [ 24 ] En este ensayo, se utilizaron 1901 pacientes con metástasis óseas de próstata que también padecían otras complicaciones de enfermedades óseas. Nuevamente, los pacientes fueron aleatorizados y a algunos se les administró 120 mg de denosumab o 4 mg de ácido zoledrónico. [ 21 ] Los pacientes que recibieron 120 mg de denosumab (en comparación con aquellos que recibieron 4 mg de ácido zoledrónico) mostraron un mayor aumento de la hipocalcemia, una mayor resistencia a los marcadores de recambio óseo uNTx y una respuesta tardía tanto en fracturas patológicas como en compresión de la médula espinal. [ 21 ] Sin embargo, las tasas de supervivencia para ambos grupos clínicos fueron comparables. [ 21 ]

Cáncer de mama

Las pacientes con cáncer de mama con receptores hormonales positivos tienen un riesgo significativamente mayor de complicaciones como osteopenia y osteoporosis . Aproximadamente dos de cada tres pacientes con cáncer de mama tienen receptores hormonales positivos. [ 25 ] En los últimos años, se ha utilizado denosumab en ensayos clínicos, principalmente porque una gran parte de la población afectada por complicaciones óseas entre las personas con cáncer de mama.

252 pacientes se inscribieron en el ensayo clínico HALT-BC (también conocido como NCT00089661). Además de recibir suplementos de vitamina D y calcio, la mitad de los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir 60 mg de denosumab, mientras que la otra mitad recibió un placebo. [ 21 ] [ 26 ] Los pacientes que recibieron denosumab tuvieron un aumento en la densidad mineral ósea de la columna lumbar , una disminución en los marcadores de recambio óseo, sin cambios significativos en las tasas de supervivencia. [ 21 ]

NCT00321464 fue otro ensayo clínico aleatorizado de fase III . [ 27 ] De forma similar a NCT00321620 (próstata), este ensayo evaluó la seguridad y la eficacia de denosumab frente al ácido zoledrónico . Ambos grupos mostraron tasas de supervivencia y frecuencia de eventos adversos similares. [ 21 ]

Mieloma múltiple

Los pacientes diagnosticados con mieloma múltiple tienen aproximadamente entre un 80 y un 100 % de probabilidad de desarrollar complicaciones óseas debido a un aumento en la actividad y/o formación de osteoclastos y una disminución en la actividad de los osteoblastos. [ 20 ] [ 21 ] En un ensayo clínico de fase II, el denosumab disminuyó los marcadores de recambio óseo al bloquear la vía RANKL/RANK. [ 21 ] Una vez completado este ensayo, 1176 pacientes con mieloma múltiple o cánceres progresivos fueron incluidos en el ensayo clínico de fase III (conocido como NCT00330759). [ 28 ] El objetivo principal del ensayo NCT00330759 fue comparar los efectos de los pacientes que recibieron 120  mg de denosumab en relación con los pacientes que recibieron 4  mg de ácido zoledrónico. Como resultado de este ensayo, durante un mes, los pacientes que recibieron denosumab tuvieron una disminución en las fracturas patológicas y la compresión de la médula espinal; Sin embargo, con el paso del tiempo, pareció que el denosumab había retrasado significativamente las complicaciones óseas. [ 21 ] Tanto en el cáncer de mama como en el de próstata, los pacientes de los grupos de denosumab o ácido zoledrónico parecieron tener eventos adversos y tasas de supervivencia comparables. [ 21 ]

acetato de medroxiprogesterona

A las mujeres menopáusicas se les han administrado con frecuencia diversos tipos de terapias hormonales posmenopáusicas para prevenir la osteoporosis y reducir los síntomas menopáusicos. [ 29 ] El acetato de medroxiprogesterona (MPA) es un progestágeno sintético y se utilizaba comúnmente como anticonceptivo o como terapia hormonal para la endometriosis o la osteoporosis. Estudios recientes sugieren que el uso de MPA aumenta el riesgo de desarrollar cáncer de mama debido a una mayor expresión de RANKL. [ 29 ] El MPA provoca una inducción sustancial de RANKL en las células epiteliales de la glándula mamaria, mientras que la eliminación de RANKL disminuye la incidencia de cáncer de mama inducido por MPA. Por lo tanto, la inhibición de RANKL tiene potencial para la prevención y el tratamiento del cáncer de mama. [ 30 ] [ 31 ]

Véase también

Referencias

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  • Vía de señalización RANKL
  • RANKL+Proteína en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : O14788 (miembro 11 de la superfamilia de ligandos del factor de necrosis tumoral) en el PDBe-KB .

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .