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ID4

ID4 es un gen que codifica proteínas . En humanos, codifica la proteína conocida como inhibidor de la proteína de unión al ADN ID-4. [ 5 ] [ 6 ] Se sabe que esta proteína partic...

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ID4 es un gen que codifica proteínas . En humanos, codifica la proteína conocida como inhibidor de la proteína de unión al ADN ID-4. [ 5 ] [ 6 ] Se sabe que esta proteína participa en la regulación de muchos procesos celulares durante el desarrollo prenatal y la tumorigénesis . Esto incluye el crecimiento celular embrionario , la senescencia , la diferenciación celular , la apoptosis y actúa como oncogén en la angiogénesis . [ 7 ]

Estructura

El gen abarca 3,3 kb en la cadena positiva. Está compuesto por 3 exones y, durante la transcripción, su ARNm tiene 2343 pb. La proteína codificada consta de 161 aminoácidos , tiene un peso molecular de 16,6 kDa y contiene un segmento de poli-alanina desde el aminoácido 39 al 48, un motivo hélice-bucle-hélice desde el aminoácido 65 al 105 y una región de poli-prolina desde el aminoácido 118 al 124. Esta proteína se expresa en diversos tejidos. [ 7 ]

Función

El gen ID4 pertenece a la familia de genes ID. Esta familia, también conocida como familia de proteínas inhibidoras de la unión al ADN, está compuesta por proteínas inhibidoras de la transcripción que modulan diversos procesos. Son reguladores transcripcionales que actúan regulando negativamente sus factores de transcripción básicos hélice-bucle-hélice (bHLH) mediante la formación de heterodímeros . El heterodímero es el que inhibe su unión al ADN y su actividad transcripcional.

Los factores de transcripción que contienen un motivo hélice-bucle-hélice básico (bHLH) regulan la expresión de genes específicos de tejido en varios sistemas de mamíferos e insectos. La actividad de unión al ADN de las proteínas bHLH depende de la formación de homodímeros y/o heterodímeros . Las proteínas HLH dominantes negativas (antimorfas) codificadas por genes relacionados con Id, como ID4, también contienen el dominio de dimerización HLH, pero carecen del dominio básico de unión al ADN . En consecuencia, las proteínas ID inhiben la unión al ADN y la transactivación transcripcional mediante la heterodimerización con proteínas bHLH. [ 6 ]

Regulación durante la embriogénesis

El gen ID4 desempeña un papel fundamental en el desarrollo y es clave en numerosas vías de la embriogénesis y el desarrollo fetal . La expresión de ID4 se incrementa durante la embriogénesis entre los días 9,5 y 13,5 de gestación [ 8 ] y se restringe a células específicas del sistema nervioso central y periférico [ 9 ] . El control de la transcripción de ID4 posee elementos reguladores tanto negativos como positivos, incluyendo nuevas funciones inhibitorias [ 10 ] .

Se ha demostrado que la expresión de ID4 es discreta en las etapas tempranas, con transcripción transitoria expresada en subconjuntos de células de la cresta neural migratorias , el miocardio dorsal , el mesodermo de la placa segmentaria y el brote caudal . Las etapas posteriores muestran expresión de ID4 en las vesículas telencefálicas y el epitelio corneal . [ 11 ] La expresión de ID4 solo se detecta en los tejidos neuronales y la porción ventral del epitelio en el estómago en desarrollo durante la embriogénesis. [ 12 ]

ID4 se expresa en el sistema nervioso central y es necesario para la transición G1-S y para potenciar la proliferación en los progenitores corticales tempranos . Está involucrado de manera compleja en la regulación de la proliferación y diferenciación de las células madre neurales al inhibir la proliferación de neuronas en diferenciación mediante la potenciación de las vías mediadas por RB1 . Esto ocurre ya sea por interacción directa o a través de la interacción con otras moléculas de la maquinaria del ciclo celular . [ 13 ] ID4 también regula la expansión lateral de la zona proliferativa en la corteza y el hipocampo en desarrollo . Esto es fundamental para la formación del tamaño normal del cerebro. ID4 regula la proliferación y diferenciación de los progenitores neurales. [ 13 ] Su expresión se observa en el tubo neural mucho más tarde que la de otros genes ID. [ 11 ]

También se demostró que ID4 participa en la regulación de la función del mesodermo cardíaco en embriones de rana y células madre embrionarias humanas. La ablación de la familia de genes ID en embriones de ratón mostró un fallo en la especificación de los progenitores cardíacos anteriores y el desarrollo de embriones sin corazón. Este estudio también demostró que la proteína ID4 participa en la regulación del destino de las células cardíacas mediante una vía que reprime dos inhibidores de la formación del mesodermo cardiogénico ( TCF3 y FOXA2 ) a la vez que activa inductores ( EVX1 , GRRP1 y MESP1 ). [ 14 ]

Importancia clínica

Papel en la endometriosis

Se ha relacionado la proteína ID4 con la patogenicidad molecular de la endometriosis . Estas vías aún no se comprenden del todo. Se cree que ID4 interviene en la transcripción de HOXA9 y CDKN1A , genes que se sabe que están asociados con la endometriosis.

Un estudio de asociación de genoma completo reveló más de 100 genes candidatos asociados con la endometriosis. De estos, seis mostraron una asociación altamente confiable, entre los cuales se identificó el gen ID4. Se cree que esto se debe a un polimorfismo de un solo nucleótido independiente en el locus rs7739264 cerca de ID4 en el cromosoma 6p22.3. ID4 está implicado en la patogenicidad molecular de la endometriosis, ya que se expresa diferencialmente entre las fases proliferativa, secretora temprana y secretora media. [ 15 ]

Asociación de Tumorigénesis

ID4 no se expresa en ovarios ni trompas de Falopio normales . Se ha demostrado que se sobreexpresa en la mayoría de los cánceres de ovario primarios . El gen ID4 también se sobreexpresa en la mayoría de las líneas celulares de cáncer de ovario , endometrio y mama . [ 16 ] Se cree que el mecanismo subyacente es que ID4 regula los genes HOXA9 y CDKN1A, que son mediadores de la proliferación y diferenciación celular. Se sabe que los genes HOXA desempeñan un papel en la diferenciación de las trompas de Falopio, el útero , el cuello uterino y la vagina . [ 17 ]

En la leucemia linfoblástica aguda de células B ( linfocitos B ) (LLA-B), ID4 se sobreexpresa debido a su proximidad a la región potenciadora de IgH . [ 18 ] [ 19 ]

En el linfoma no Hodgkin , la región promotora ID4 está implicada en linfomas foliculares , linfomas difusos de células B y líneas celulares linfoides debido a la hipermetilación . [ 20 ]

En los tumores cerebrales , más específicamente en los tumores oligodendrogliales y los glioblastomas , se ha demostrado que el gen ID4 se expresa en los astrocitos neoplásicos pero no en los oligodendrocitos neoplásicos . [ 21 ]

Se ha descubierto que la región promotora de ID4 está hipermetilada y su ARNm suprimido en líneas celulares de cáncer de mama, incluyendo las de cánceres de mama primarios. Pacientes con carcinomas invasivos han mostrado expresión de ID4 en sus muestras de cáncer de mama . Esto se ha identificado como un factor de riesgo significativo en la metástasis ganglionar . [ 22 ] ID4 se expresa constitutivamente en el epitelio mamario humano normal , pero se ha encontrado suprimido en carcinomas de mama ER positivos y lesiones preneoplásicas . Los carcinomas ER negativos también muestran expresión de ID4. [ 23 ] Existe la hipótesis de que ID4 actúa como una fábrica de supresores tumorales en el tejido mamario humano, donde el estrógeno es responsable de la regulación de la expresión de ID4 en el epitelio ductal mamario . [ 23 ]

No está claro si el gen ID4 desempeña un papel en el cáncer de vejiga . ID4 se encuentra en el amplicon 6p22.3 , que se asocia frecuentemente con el cáncer de vejiga en estadio avanzado . También se ha demostrado que ID4 se sobreexpresa en líneas celulares de cáncer de vejiga. Esta sobreexpresión se observa tanto en el urotelio normal , que recubre el tracto urinario , incluyendo la pelvis renal , los uréteres , la vejiga y partes de la uretra , como en tejidos cancerosos frescos. [ 24 ]

ID4 está estrechamente relacionado con el cáncer gástrico . La región promotora de ID4 está hipermetilada y se expresa con poca frecuencia en adenocarcinomas gástricos, mientras que se expresa con frecuencia en líneas celulares de cáncer gástrico. Por el contrario, ID4 se expresa en gran medida en la mucosa gástrica normal . Existe una asociación no definida pero significativa entre la hipermetilación del promotor de ID4 (que resulta en su regulación negativa) y la inestabilidad de microsatélites . [ 25 ]

El gen ID4 no se encuentra en epitelios normales ni en adenomas de cáncer colorrectal . La hipermetilación de ID4 provoca la inactivación del gen. Esto se ha identificado como un factor de riesgo independiente significativo para un mal pronóstico del cáncer colorrectal. También se observa con frecuencia en metástasis hepáticas de muestras de cáncer colorrectal. [ 26 ]

Trastornos del desarrollo

El síndrome de Rett es un trastorno del neurodesarrollo ligado al cromosoma X. Suele diagnosticarse entre los seis y los ocho meses de edad en las niñas. En muestras de tejido cerebral humano de pacientes con síndrome de Rett, se observa un aumento significativo en la expresión de la familia de genes ID. [ 27 ]

Sociedad y cultura

Nombres de uso común

El gen ID4 también se conoce como inhibidor de la proteína de unión al ADN ID-4, Id-4, IDb4, IDB4, inhibidor de la unión al ADN 4, inhibidor de la diferenciación 4, proteína hélice 271, inhibidor de la unión al ADN 4 proteína HLH, inhibidor de la diferenciación 4, inhibidor de la unión al ADN 4 proteína hélice-bucle-hélice dominante negativa, proteína hélice-bucle-hélice básica de clase B 27 y BHLHb272.

Véase también

Referencias

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  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000021379 – Ensembl , mayo de 2017
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Lecturas adicionales

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .