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Reticulina

La reticulina es un alcaloide tetrahidroisoquinolínico . También se clasifica como un alcaloide bencilisoquinolínico . [ 1 ] Se produce en la planta de la amapola del opio a par...

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La reticulina es un alcaloide tetrahidroisoquinolínico . También se clasifica como un alcaloide bencilisoquinolínico . [ 1 ] Se produce en la planta de la amapola del opio a partir del aminoácido tirosina , inicialmente como ( S )-reticulina, que es un precursor de otros alcaloides, incluyendo la papaverina [ 2 ] y la estilopina . [ 3 ] Otro gran grupo de alcaloides, incluyendo la morfina, se forman después de que la ( S )-reticulina se haya convertido en la amapola en su enantiómero , la ( R )-reticulina. [ 4 ]

Aparición

La reticulina se encuentra en el opio y en una variedad de plantas, incluyendo Lindera aggregata , [ 5 ] Annona squamosa , [ 6 ] y Ocotea fasciculata . [ 7 ]

Efectos fisiológicos

En roedores, la reticulina posee potentes efectos depresores del sistema nervioso central . [ 7 ] Es precursora de la morfina y de muchos otros alcaloides. También es tóxica para las neuronas dopaminérgicas, causando una forma de parkinsonismo atípico conocida como parkinsonismo de Guadalupe. [ 8 ]

Biosíntesis

Los alcaloides de bencilisoquinolina producidos en la amapola del opio se derivan del aminoácido tirosina . Una secuencia de reacciones catalizadas por enzimas produce ( S )-norcoclaurina , que pasa por tres transformaciones adicionales para dar ( S )-3'-hidroxi-N-metilcoclaurina. La ( S )-reticulina se forma cuando la enzima 3'-hidroxi-N-metil-(S)-coclaurina 4'-O-metiltransferasa añade un grupo metilo utilizando S -adenosilmetionina como cofactor. [ 4 ] [ 9 ]

Representación en 2D de la estructura química de Q27102201.
( S )-3'-hidroxi-N-metilcoclaurina
+ SAM
 
 
 
 
Flecha de reacción reversible izquierda-derecha
 
 
 
Representación en 2D de la estructura química de Q6122828.
( S )-reticulina
+ SAH
 

Aunque la ( S )-reticulina puede metabolizarse en una amplia gama de alcaloides, incluyendo papaverina y estilopina , la ruta hacia los alcaloides morfinanos procede exclusivamente a través de su enantiómero , la ( R )-reticulina. [ 4 ] Esta se forma por oxidación a partir del isómero ( S ), dando el catión reticulinilio, seguido de una reducción de vuelta a reticulina pero con estereoquímica opuesta . En la amapola del opio, esto se logra mediante una proteína de fusión que combina la función de las enzimas 1,2-deshidroreticulina sintasa y 1,2-deshidroreticulinio reductasa (NADPH) . [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]

Representación en 2D de la estructura química de Q6122828.
( S )-reticulina
+ NADPH
 
Sintasa
O 2
2 H 2 O
Flecha de reacción hacia la derecha con sustrato(s) menor(es) desde la parte superior izquierda y producto(s) menor(es) hacia la parte superior derecha.
 
 
 
Representación en 2D de la estructura química de Q27103030.
catión reticulinilio
+ NADP +
 
Representación en 2D de la estructura química de Q27103030.
catión reticulinilio
+ NADPH
 
Reductasa
H +
 
Flecha de reacción hacia la derecha con sustrato(s) menor(es) desde la parte superior izquierda.
 
 
 
Representación en 2D de la estructura química de Q82096614.
(R)-reticulina
+ NADP +
 

Este es un paso irreversible en la biosíntesis de alcaloides morfinanos . [ 4 ]

Metabolismo

La reticulina oxidasa utiliza ( S )-reticulina y oxígeno para producir la bencilisoquinolina escoulerina, con peróxido de hidrógeno como subproducto. [ 13 ]

Representación en 2D de la estructura química de Q6122828.
(S)-reticulina
 
O 2
H₂O₂​​​
Flecha de reacción hacia la derecha con sustrato(s) menor(es) desde la parte superior izquierda y producto(s) menor(es) hacia la parte superior derecha.
 
 
 
Representación en 2D de la estructura química de la escoulerina.
escoulerina

La ( S )-reticulina puede sufrir acoplamiento oxidativo para dar ( S )-corituberina, que se metaboliza posteriormente a magnoflorina en el hilo de oro japonés . [ 4 ] [ 14 ]

(S)-reticulina
 
Sintasa
 
 
Flecha de reacción hacia la derecha
 
 
 
Representación en 2D de la estructura química de Q27155145.
( S )-corituberina
Transferasa
 
 
Flecha de reacción hacia la derecha
 
 
 
Representación bidimensional de la estructura química de la magnoflorina.
magnoflorina

La salutaridina sintasa utiliza ( R )-reticulina, NADPH y oxígeno para producir salutaridina. [ 15 ]

Representación en 2D de la estructura química de Q82096614.
( R )-reticulina
+ NADPH
 
 
O 2
2 H 2 O
Flecha de reacción hacia la derecha con sustrato(s) menor(es) desde la parte superior izquierda y producto(s) menor(es) hacia la parte superior derecha.
 
 
 
Representación en 2D de la estructura química de la salutaridina.
salutaridina
+ NADP +
 

La salutaridina puede transformarse progresivamente en tebaína , oripavina y morfina . [ 4 ]

Referencias

  1. ↑ Hawkins, Kristy M.; Smolke, Christina D. (2008). "Producción de alcaloides de bencilisoquinolina en Saccharomyces cerevisiae " . Nature Chemical Biology . 4 (9): 564– 573. Bibcode : 2008NatCB...4..564H . doi : 10.1038 /nchembio.105 . PMC 2830865. PMID 18690217 .  
  2. ↑ Han, Xu; Lamshöft, Marc; Grobe, Nadja; Ren, Xuan; Fist, Anthony J.; Kutchan, Toni M.; Spiteller, Michael; Zenk, Meinhart H. (agosto de 2010). "La biosíntesis de papaverina procede a través de (S)-reticulina" . Phytochemistry . 71 ( 11–12 ) : 1305–1312 . Bibcode : 2010PChem..71.1305H . doi : 10.1016/j.phytochem.2010.04.022 . ISSN 1873-3700 . PMC 2900451. PMID 20494383 .   
  3. ^ Hori, Kentaro; Okano, Shunsuke; Sato, Fumihiko (29 de febrero de 2016). "Producción microbiana eficiente de estilopina utilizando un sistema de expresión de Pichia pastoris" . Informes científicos . 6 22201. Código Bib : 2016NatSR...622201H . doi : 10.1038/srep22201 . ISSN 2045-2322 . PMC 4770593 . PMID 26923560 .   
  4. 1 2 3 4 5 6 Tian Y, Kong L, Li Q, Wang Y, Wang Y, An Z, Ma Y, Tian L, Duan B, Sun W, Gao R, Chen S, Xu Z (noviembre de 2024). "Diversidad estructural, origen evolutivo e ingeniería metabólica de alcaloides de bencilisoquinolina especializados en plantas". Natural Product Reports . 41 (11): 1787– 1810. doi : 10.1039/d4np00029c . PMID 39360417 . 
  5. ↑ Han, Zheng; Zheng, Yunliang; Chen, Na; Luan, Lianjun; Zhou, Changxin; Gan, Lishe; Wu, Yongjiang (2008). "Determinación simultánea de cuatro alcaloides en Lindera aggregata mediante cromatografía líquida de ultra alta presión acoplada a espectrometría de masas en tándem". Journal of Chromatography A. 1212 ( 1–2 ) : 76–81 . doi : 10.1016/j.chroma.2008.10.017 . PMID 18951552 . 
  6. ↑ Dholvitayakhun, Achara; Trachoo, Nathanon; Sakee, Uthai; et al. (2013). "Aplicaciones potenciales del extracto de hoja de Annona squamosa en el tratamiento y prevención de enfermedades bacterianas transmitidas por los alimentos" . Natural Product Communications . 8 (3): 385– 388. doi : 10.1177/1934578X1300800327 . PMID 23678817 .  
  7. 1 2 de Morais, Liana Clébia Soares Lima; Barbosa-Filho, José María; de Almeida, Reinaldo Nóbrega (1998). "Efectos depresores centrales de la reticulina extraída de Ocotea duckei en ratas y ratones". Revista de Etnofarmacología . 62 (1): 57– 61. doi : 10.1016/S0378-8741(98)00044-0 . PMID 9720612 . 
  8. ↑ Daroff, Robert B.; Jankovic, Joseph; Mazziotta, John C.; Pomeroy, Scott Loren; Bradley, WG (25 de octubre de 2015). Neurología de Bradley en la práctica clínica (Séptima ed.). Londres: Elsevier. ISBN  9780323339162OCLC 932031625​​ 
  9. ↑ Frenzel T, Zenk MH (1990). "S-adenosil-L-metionina: 3'-hidroxi-N-metil-(S)-coclaurina 4'-O-metiltransferasa, una enzima regio- y estereoselectiva de la vía de la (S)-reticulina". Phytochemistry . 29 (11): 3505– 3511. doi : 10.1016/0031-9422(90)85265-H .
  10. ↑ De-Eknamkul W, Zenk MH (1992). "Purificación y propiedades de la 1,2-dehidroreticulinium reductasa de plántulas de Papaver somniferum". Phytochemistry . 31 (3): 813– 821. Bibcode : 1992PChem..31..813D . doi : 10.1016/0031-9422(92)80020-F .
  11. ↑ Winzer, Thilo; Kern, Marcelo; King, Andrew J.; Larson, Tony R.; Teodor, Roxana I.; Donninger, Samantha L.; Li, Yi; Dowle, Adam A.; Cartwright, Jared; Bates, Rachel; Ashford, David; Thomas, Jerry; Walker, Carol; Bowser, Tim A.; Graham, Ian A. (2015). "La biosíntesis de morfinano en la amapola del opio requiere una proteína de fusión P450-oxidorreductasa". Science . 349 (6245): 309– 312. Bibcode : 2015Sci...349..309W . doi : 10.1126/science.aab1852 . PMID 26113639 . 
  12. ↑ Carr, Samuel C.; Rehman, Fasih; Hagel, Jillian M.; Chen, Xue; Ng, Kenneth KS; Facchini, Peter J. (2024). "Dos aldo-ceto reductasas ubicuas en el género Papaver respaldan un modelo de mosaico para la evolución de la vía de la morfina" . Communications Biology . 7 (1) 1410. doi : 10.1038/s42003-024-07100-w . PMC 11522673. PMID 39472466 .  
  13. ↑ Kutchan TM, Dittrich H (1995). "Caracterización y mecanismo de la enzima puente de berberina, una oxidasa flavinilada covalentemente de la biosíntesis de alcaloides benzofenantridínicos en plantas" . J. Biol. Chem . 270 (41): 24475–81 . Bibcode : 1995JBiCh.27024475K . doi : 10.1074/jbc.270.41.24475 . PMID 7592663 . 
  14. ↑ Ikezawa N, Iwasa K, Sato F (abril de 2008). "Clonación molecular y caracterización de CYP80G2, un citocromo P450 que cataliza un acoplamiento intramolecular CC fenol de (S)-reticulina en la biosíntesis de magnoflorina, a partir de células cultivadas de Coptis japonica" . The Journal of Biological Chemistry . 283 (14): 8810–21 . Bibcode : 2008JBiCh.283.8810I . doi : 10.1074/jbc.M705082200 . PMID 18230623 . 
  15. ↑ Gerady R, Zenk MH (1993). "Formación de salutaridina a partir de (R)-reticulina por una enzima citocromo P-450 unida a la membrana de Papaver somniferum". Phytochemistry . 32 : 79–86 . doi : 10.1016/0031-9422(92)80111-Q .

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