duplicación genética

Las duplicaciones surgen de un evento denominado entrecruzamiento desigual que ocurre durante la meiosis entre cromosomas homólogos desalineados. La probabilidad de que ocurra depende del grado de compartición de elementos repetitivos entre dos cromosomas. Los productos de esta recombinación son una duplicación en el sitio del intercambio y una deleción recíproca. La recombinación ectópica suele estar mediada por la similitud de secuencia en los puntos de ruptura de la duplicación, que forman repeticiones directas. Los elementos genéticos repetitivos, como los elementos transponibles , constituyen una fuente de ADN repetitivo que puede facilitar la recombinación, y se encuentran frecuentemente en los puntos de ruptura de duplicación en plantas y mamíferos. ^{[ 2 ]}

El deslizamiento de la replicación es un error en la replicación del ADN que puede producir duplicaciones de secuencias genéticas cortas. Durante la replicación, la ADN polimerasa comienza a copiar el ADN. En algún punto del proceso, la polimerasa se disocia del ADN y la replicación se detiene. Cuando la polimerasa se vuelve a unir a la cadena de ADN, alinea la cadena en replicación en una posición incorrecta y, accidentalmente, copia la misma sección más de una vez. El deslizamiento de la replicación también suele verse facilitado por secuencias repetitivas, pero solo requiere unas pocas bases de similitud.

Los retrotransposones , principalmente L1 , pueden actuar ocasionalmente sobre el ARNm celular. Los transcritos se transcriben inversamente a ADN y se insertan en lugares aleatorios del genoma, creando retrogenes. Las secuencias resultantes generalmente carecen de intrones y a menudo contienen secuencias poli(A) que también se integran en el genoma. Muchos retrogenes muestran cambios en la regulación génica en comparación con sus secuencias génicas parentales, lo que a veces da lugar a nuevas funciones. Los retrogenes pueden moverse entre diferentes cromosomas para influir en la evolución cromosómica. ^{[ 3 ]}

La aneuploidía se produce cuando la no disyunción en un cromosoma da lugar a un número anormal de cromosomas. La aneuploidía suele ser perjudicial y, en los mamíferos, provoca abortos espontáneos. Algunos individuos aneuploides son viables, como por ejemplo la trisomía 21 en humanos, que causa el síndrome de Down . La aneuploidía suele alterar la dosis génica de forma perjudicial para el organismo; por lo tanto, es improbable que se propague entre las poblaciones.

La poliploidía , o duplicación del genoma completo , es producto de la no disyunción durante la meiosis, lo que resulta en copias adicionales de todo el genoma. La poliploidía es común en las plantas, pero también ha ocurrido en animales, con dos rondas de duplicación del genoma completo ( evento 2R ) en el linaje de los vertebrados que conduce a los humanos. ^{[ 4 ]} También ha ocurrido en las levaduras hemiascomicetas hace aproximadamente 100 millones de años. ^{[ 5 ] [ 6 ]}

Después de una duplicación completa del genoma, hay un período relativamente corto de inestabilidad genómica, pérdida extensa de genes, niveles elevados de sustitución de nucleótidos y reorganización de la red reguladora. ^{[ 7 ] [ 8 ]} Además, los efectos de la dosis génica juegan un papel significativo. ^{[ 9 ]} Por lo tanto, la mayoría de los duplicados se pierden en un corto período, sin embargo, una fracción considerable de duplicados sobrevive. ^{[ 10 ]} Curiosamente, los genes involucrados en la regulación se retienen preferentemente. ^{[ 11 ] [ 12 ]} Además, la retención de genes reguladores, especialmente los genes Hox , ha llevado a la innovación adaptativa.

Se ha observado una rápida evolución y divergencia funcional a nivel de la transcripción de genes duplicados, generalmente por mutaciones puntuales en motivos cortos de unión de factores de transcripción. ^{[ 13 ] [ 14 ]} Además, la rápida evolución de los motivos de fosforilación de proteínas, generalmente incrustados dentro de regiones intrínsecamente desordenadas de rápida evolución, es otro factor que contribuye a la supervivencia y rápida adaptación/neofuncionalización de genes duplicados. ^{[ 15 ]} Por lo tanto, parece existir un vínculo entre la regulación génica (al menos a nivel postraduccional) y la evolución del genoma. ^{[ 15 ]}

La poliploidía es también una fuente bien conocida de especiación, ya que la descendencia, que tiene un número diferente de cromosomas que las especies progenitoras, a menudo no puede reproducirse con organismos no poliploides. Se cree que las duplicaciones del genoma completo son menos perjudiciales que la aneuploidía, puesto que la dosis relativa de los genes individuales debería ser la misma.

Las comparaciones de genomas demuestran que las duplicaciones génicas son comunes en la mayoría de las especies investigadas. Esto se indica mediante números de copias variables ( variación del número de copias ) en el genoma de los humanos ^{[ 16 ] [ 17 ]} o de las moscas de la fruta. ^{[ 18 ]} Sin embargo, ha sido difícil medir la tasa a la que ocurren dichas duplicaciones. Estudios recientes proporcionaron una primera estimación directa de la tasa de duplicación génica en todo el genoma de Caenorhabditis elegans , el primer eucariota multicelular para el que se dispuso de dicha estimación. La tasa de duplicación génica en C. elegans es del orden de 10⁻⁷ ^{duplicaciones} /gen/generación, es decir, en una población de 10 millones de gusanos, uno tendrá una duplicación génica por generación. Esta tasa es dos órdenes de magnitud mayor que la tasa espontánea de mutación puntual por sitio de nucleótido en esta especie. ^{[ 19 ]} Estudios más antiguos (indirectos) informaron tasas de duplicación específicas de locus en bacterias, Drosophila y humanos que oscilan entre 10 ⁻³ y 10 ⁻⁷ /gen/generación. ^{[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]}

Las duplicaciones genéticas son una fuente esencial de novedad genética que puede conducir a la innovación evolutiva. La duplicación crea redundancia genética, donde la segunda copia del gen suele estar libre de presión selectiva ; es decir, sus mutaciones no tienen efectos perjudiciales para el organismo huésped. Si una copia de un gen sufre una mutación que afecta su función original, la segunda copia puede servir como "pieza de repuesto" y seguir funcionando correctamente. Por lo tanto, los genes duplicados acumulan mutaciones más rápidamente que un gen funcional de copia única, a lo largo de generaciones de organismos, y es posible que una de las dos copias desarrolle una función nueva y diferente. Algunos ejemplos de esta neofuncionalización son la aparente mutación de un gen digestivo duplicado en una familia de peces de hielo en un gen anticongelante y la duplicación que da lugar a un nuevo gen de veneno de serpiente ^{[ 24 ]} y la síntesis de 1 beta-hidroxitestosterona en cerdos ^{[ 25 ] .}

Se cree que la duplicación genética juega un papel importante en la evolución ; esta postura ha sido sostenida por miembros de la comunidad científica durante más de 100 años. ^{[ 26 ]} Susumu Ohno fue uno de los desarrolladores más famosos de esta teoría en su libro clásico Evolución por duplicación genética (1970). ^{[ 27 ]} Ohno argumentó que la duplicación genética es la fuerza evolutiva más importante desde la aparición del ancestro común universal . ^{[ 28 ]} Los eventos de duplicación del genoma importantes pueden ser bastante comunes. Se cree que todo el genoma de la levadura se duplicó hace unos 100 millones de años. ^{[ 29 ]} Las plantas son los duplicadores de genoma más prolíficos. Por ejemplo, el trigo es hexaploide (un tipo de poliploide ), lo que significa que tiene seis copias de su genoma.

Otro posible destino para los genes duplicados es que ambas copias tengan la misma libertad para acumular mutaciones degenerativas, siempre que cualquier defecto sea compensado por la otra copia. Esto conduce a una " subfuncionalización " neutral (un proceso de evolución neutral constructiva ) o modelo DDC (duplicación-degeneración-complementación), ^{[ 30 ] [ 31 ]} en el que la funcionalidad del gen original se distribuye entre las dos copias. Ninguno de los genes puede perderse, ya que ambos desempeñan ahora funciones importantes no redundantes, pero en última instancia ninguno es capaz de adquirir una funcionalidad novedosa.

La subfuncionalización puede ocurrir mediante procesos neutros en los que las mutaciones se acumulan sin efectos perjudiciales ni beneficiosos. Sin embargo, en algunos casos, la subfuncionalización puede ocurrir con claros beneficios adaptativos. Si un gen ancestral es pleiotrópico y realiza dos funciones, a menudo ninguna de ellas puede modificarse sin afectar a la otra. De esta manera, la partición de las funciones ancestrales en dos genes separados puede permitir la especialización adaptativa de las subfunciones, proporcionando así un beneficio adaptativo. ^{[ 32 ]}

A menudo, la variación genómica resultante conduce a trastornos neurológicos dependientes de la dosis génica, como el síndrome de Rett y la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher . ^{[ 33 ]} Es probable que tales mutaciones perjudiciales se pierdan de la población y no se conserven ni desarrollen nuevas funciones. Sin embargo, muchas duplicaciones, de hecho, no son ni perjudiciales ni beneficiosas, y estas secuencias neutras pueden perderse o propagarse por la población mediante fluctuaciones aleatorias a través de la deriva genética .

La duplicación génica también puede afectar la estructura génica al alterar la longitud del gen. Las duplicaciones parciales (que involucran solo un segmento de un gen) y las duplicaciones en tándem (donde las secuencias duplicadas permanecen adyacentes al locus original) pueden generar variantes génicas más cortas o más largas, respectivamente. Con el tiempo, la ocurrencia repetida de estos eventos puede conducir a cambios acumulativos en la longitud del gen. En muchos taxones, las distribuciones de longitud génica se aproximan bien a formas log-normales, lo que es consistente con dichos procesos multiplicativos subyacentes. Los análisis comparativos en miles de especies sugieren que esta dinámica impulsada por la duplicación contribuye a aumentos a largo plazo en la longitud génica promedio, lo que se correlaciona con una mayor complejidad del organismo. ^{[ 34 ]}

Los dos genes que existen tras un evento de duplicación genética se denominan parálogos y suelen codificar proteínas con una función y/o estructura similar. Por el contrario, los genes ortólogos presentes en diferentes especies derivan originalmente de la misma secuencia ancestral. (Véase Homología de secuencias en genética ).

En la investigación biológica, es importante (aunque a menudo difícil) diferenciar entre parálogos y ortólogos. Los experimentos sobre la función de los genes humanos pueden realizarse en otras especies si se encuentra un homólogo de un gen humano en el genoma de dicha especie, pero solo si el homólogo es ortólogo. Si son parálogos y resultaron de un evento de duplicación génica, es probable que sus funciones sean demasiado diferentes. Una o más copias de genes duplicados que constituyen una familia génica pueden verse afectadas por la inserción de elementos transponibles , lo que provoca una variación significativa en su secuencia y, finalmente, puede ser responsable de la evolución divergente . Esto también puede afectar las probabilidades y la tasa de conversión génica entre los homólogos de genes duplicados debido a la escasa o nula similitud en sus secuencias.

Los parálogos pueden identificarse en genomas individuales mediante una comparación de secuencias de todos los modelos genéticos anotados entre sí. Dicha comparación puede realizarse en secuencias de aminoácidos traducidas (p. ej., BLASTp, tBLASTx) para identificar duplicaciones antiguas o en secuencias de nucleótidos de ADN (p. ej., BLASTn, megablast) para identificar duplicaciones más recientes. La mayoría de los estudios para identificar duplicaciones genéticas requieren coincidencias recíprocas óptimas o coincidencias recíprocas óptimas difusas, donde cada parálogo debe ser la única coincidencia óptima del otro en una comparación de secuencias. ^{[ 35 ]}

La mayoría de las duplicaciones génicas existen como repeticiones de bajo número de copias (LCR), secuencias altamente repetitivas como los elementos transponibles. Se encuentran principalmente en las regiones pericentroméricas , subteloméricas e intersticiales de un cromosoma. Muchas LCR, debido a su tamaño (>1 kb), similitud y orientación, son altamente susceptibles a duplicaciones y deleciones.

Tecnologías como los microarrays genómicos , también llamados hibridación genómica comparativa en microarrays (array CGH), se utilizan para detectar anomalías cromosómicas, como microduplicaciones, de forma masiva a partir de muestras de ADN genómico. En particular, la tecnología de microarrays de ADN puede monitorizar simultáneamente los niveles de expresión de miles de genes en múltiples tratamientos o condiciones experimentales, lo que facilita enormemente los estudios evolutivos de la regulación génica tras la duplicación génica o la especiación . ^{[ 36 ] [ 37 ]}

Las duplicaciones genéticas también pueden identificarse mediante plataformas de secuenciación de nueva generación. El método más sencillo para identificar duplicaciones en datos de resecuenciación genómica es el uso de lecturas de secuenciación de extremos apareados. Las duplicaciones en tándem se indican mediante pares de lecturas de secuenciación que se mapean en orientaciones anómalas. Mediante una combinación de mayor cobertura de secuencia y una orientación de mapeo anómala, es posible identificar duplicaciones en datos de secuenciación genómica.

Las duplicaciones de oncogenes son una causa común de muchos tipos de cáncer . En estos casos, la duplicación genética ocurre en una célula somática y afecta solo al genoma de las células cancerosas, no al organismo completo, y mucho menos a la descendencia. Una reciente clasificación y cuantificación exhaustiva a nivel de paciente de los eventos impulsores en las cohortes de TCGA reveló que hay, en promedio, 12 eventos impulsores por tumor, de los cuales 1,5 son amplificaciones de oncogenes. ^{[ 40 ]}

Las duplicaciones del genoma completo también son frecuentes en los cánceres, detectándose en el 30% al 36% de los tumores de los tipos de cáncer más comunes. ^{[ 42 ] [ 43 ]} Su papel exacto en la carcinogénesis no está claro, pero en algunos casos conducen a la pérdida de la segregación de la cromatina, lo que lleva a cambios en la conformación de la cromatina que a su vez conducen a modificaciones epigenéticas y transcripcionales oncogénicas. ^{[ 44 ]}