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Zidovudina

La zidovudina ( ZDV ), también conocida como azidotimidina ( AZT ), fue el primer medicamento antirretroviral utilizado para prevenir y tratar el VIH/SIDA . Generalmente se reco...

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La zidovudina ( ZDV ), también conocida como azidotimidina ( AZT ), fue el primer medicamento antirretroviral utilizado para prevenir y tratar el VIH/SIDA . Generalmente se recomienda su uso en combinación con otros antirretrovirales. [ 5 ] Puede utilizarse para prevenir la transmisión de madre a hijo durante el parto o después de una lesión por pinchazo de aguja u otra posible exposición. [ 5 ] Se vende tanto sola como en combinación con lamivudina/zidovudina y abacavir/lamivudina/zidovudina . [ 5 ] Puede administrarse por vía oral o mediante inyección intravenosa lenta . [ 5 ]

Los efectos secundarios comunes incluyen dolores de cabeza, fiebre y náuseas. [ 5 ] Los efectos secundarios graves incluyen problemas hepáticos , daño muscular y niveles altos de lactato en sangre . [ 5 ] Se usa comúnmente durante el embarazo y parece ser seguro para el feto. [ 5 ] ZDV pertenece a la clase de inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIN). [ 5 ] Actúa inhibiendo la enzima transcriptasa inversa que el VIH utiliza para sintetizar ADN y, por lo tanto, disminuye la replicación del virus. [ 5 ]

La zidovudina se describió por primera vez en 1964. [ 6 ] Burroughs Wellcome la resintetizó a partir de una fórmula de dominio público . [ 7 ] Fue aprobada en Estados Unidos en 1987 y fue el primer tratamiento para el VIH. [ 5 ] [ 8 ] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [ 9 ] Está disponible como medicamento genérico . [ 5 ]

Usos médicos

tratamiento del VIH

El AZT se administraba habitualmente dos veces al día en combinación con otras terapias antirretrovirales. Este enfoque se conoce como terapia antirretroviral de alta actividad ( TARGA ) y se utiliza para prevenir la probabilidad de resistencia al VIH. [ 10 ] [ 11 ] A partir de 2019, el tratamiento estándar consiste en un tratamiento oral de tres fármacos una vez al día que puede incluir AZT. [ 12 ]

prevención del VIH

El AZT se ha utilizado para la profilaxis postexposición (PEP) en combinación con otro fármaco antirretroviral llamado lamivudina . Juntos actúan para reducir sustancialmente el riesgo de infección por VIH después de la primera exposición única al virus. [ 13 ] Más recientemente, el AZT ha sido reemplazado por otros antirretrovirales como el tenofovir para proporcionar PEP. [ 14 ] Antes del tenofovir, una parte principal de la vía clínica tanto para la profilaxis preexposición como para el tratamiento postexposición de la transmisión maternoinfantil del VIH durante el embarazo, el parto y el alumbramiento, y se ha demostrado que es integral para el desarrollo perinatal y neonatal de los hermanos no infectados . [ 15 ] [ 16 ] Se ha demostrado que el AZT reduce este riesgo al 8% cuando se administra en un régimen de tres partes después de la concepción, el parto y seis semanas después del parto. Las medidas preventivas consistentes y proactivas, como el uso riguroso de medicamentos antirretrovirales, la cesárea , el uso de mascarillas, guantes de goma resistentes, pañales desechables segregados clínicamente y evitar el contacto oral, reducirán aún más la transmisión del VIH por parte del personal sanitario infantil a tan solo un 1-2%. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]

Durante 1994 a 1999, el AZT fue la principal forma de prevención de la transmisión del VIH de madre a hijo. La profilaxis con AZT previno más de 1000 muertes de padres e hijos por SIDA en los Estados Unidos. [ 20 ] En los EE. UU. en ese momento, el estándar de atención aceptado para madres VIH positivas se conocía como el régimen 076 e implicaba cinco dosis diarias de AZT desde el segundo trimestre en adelante, así como AZT administrado por vía intravenosa durante el parto. [ 21 ] Como este tratamiento era largo y costoso, se consideró inviable en el Sur Global , donde la transmisión de madre a hijo era un problema significativo. A finales de la década de 1990 se iniciaron varios estudios que buscaban probar la eficacia de un régimen más corto y simple para su uso en países con recursos limitados. [ 22 ] Este curso corto de AZT era un estándar de atención inferior y se habría considerado mala práctica si se hubiera probado en los EE. UU.; Sin embargo, no obstante, se trataba de un tratamiento que mejoraría la atención y la supervivencia de los sujetos empobrecidos. [ 22 ]

Propiedades antibacterianas

La zidovudina también posee propiedades antibacterianas, [ 23 ] aunque no se utiliza de forma rutinaria en entornos clínicos. Actúa sobre las bacterias mediante un mecanismo de acción que aún no se ha explicado completamente. Resultados prometedores de estudios in vitro e in vivo demostraron la eficacia del AZT también contra bacterias gramnegativas multirresistentes (incluidos aislados portadores de mcr-1 y productores de metalo- β-lactamasa ), especialmente en combinación con otros agentes activos (p. ej., fosfomicina , colistina , tigeciclina ). [ 24 ] [ 25 ]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios más comunes incluyen náuseas, vómitos, reflujo ácido (acidez estomacal), dolor de cabeza, reducción cosmética de la grasa abdominal, dificultad para dormir y pérdida del apetito. Los efectos secundarios menos comunes incluyen una leve decoloración de las uñas de las manos y los pies, mejoría del estado de ánimo, hormigueo ocasional o entumecimiento transitorio de las manos o los pies y una leve decoloración de la piel. Las reacciones alérgicas son raras. [ 26 ]

El tratamiento temprano a largo plazo con dosis altas de AZT se asoció inicialmente con efectos secundarios que a veces limitaban la terapia, incluyendo anemia , neutropenia , hepatotoxicidad , cardiomiopatía y miopatía . Se encontró que todas estas afecciones generalmente eran reversibles al reducir las dosis de AZT. Se han atribuido a varias causas posibles, incluyendo el agotamiento transitorio del ADN mitocondrial , la sensibilidad de la γ-ADN polimerasa en algunas mitocondrias celulares , [ 27 ] el agotamiento del timidina trifosfato , el estrés oxidativo , la reducción de L - carnitina intracelular o la apoptosis de las células musculares. [ 28 ] La anemia debida al AZT se trató con éxito utilizando eritropoyetina para estimular la producción de glóbulos rojos . [ 29 ] [ 30 ] Los fármacos que inhiben la glucuronidación hepática , como la indometacina , el nordazepam , el ácido acetilsalicílico (aspirina) y el trimetoprim disminuyeron la tasa de eliminación y aumentaron la potencia terapéutica del medicamento. [ 31 ] Hoy en día, los efectos secundarios son mucho menos frecuentes con el uso de dosis más bajas de AZT. [ 32 ] Según la IARC, existe evidencia suficiente en animales de experimentación sobre la carcinogenicidad de la zidovudina; es posiblemente carcinógena para los humanos ( Grupo 2B ). [ 33 ] En 2009, el Estado de California añadió la zidovudina a su lista de sustancias químicas "conocidas por el Estado de California como causantes de cáncer y otros daños reproductivos". [ 34 ]

Resistencia viral

Incluso a las dosis más altas que pueden tolerar los pacientes, el AZT no es lo suficientemente potente como para prevenir toda la replicación del VIH y solo puede ralentizar la replicación del virus y la progresión de la enfermedad. El tratamiento prolongado con AZT puede llevar al VIH a desarrollar resistencia al AZT por mutación de su transcriptasa inversa . [ 35 ] [ 36 ] Para ralentizar el desarrollo de la resistencia, los médicos generalmente recomiendan que el AZT se administre en combinación con otro inhibidor de la transcriptasa inversa y un antirretroviral de otro grupo, como un inhibidor de la proteasa , un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido o un inhibidor de la integrasa ; este tipo de terapia se conoce como HAART (Terapia Antirretroviral Altamente Activa).

Mecanismo de acción

AZT en forma oral, inyectable y en supositorios.

El AZT es un análogo de la timidina . El AZT actúa inhibiendo selectivamente la transcriptasa inversa del VIH , la enzima que el virus utiliza para crear una copia de ADN de su ARN . La transcripción inversa es necesaria para la producción del ADN bicatenario del VIH, que posteriormente se integra en el material genético de la célula infectada (donde se denomina provirus ). [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]

Las enzimas celulares convierten el AZT en la forma efectiva 5'-trifosfato. Algunos estudios han demostrado que la terminación de la síntesis de las cadenas de ADN del VIH es el mecanismo inhibitorio específico. [ 40 ]

A dosis muy altas, la forma trifosfato de AZT también puede inhibir la ADN polimerasa que utilizan las células humanas para dividirse , pero independientemente de la dosis, AZT tiene una afinidad aproximadamente 100 veces mayor por la transcriptasa inversa del VIH. [ 41 ] Se ha sugerido que la selectividad se debe a la capacidad de la célula para reparar rápidamente su propia cadena de ADN si se ve alterada por AZT durante su formación, mientras que el virus VIH carece de esa capacidad. [ 42 ] Por lo tanto, AZT inhibe la replicación del VIH sin afectar la función de las células no infectadas. [ 37 ] A dosis suficientemente altas, AZT comienza a inhibir la ADN polimerasa celular que utilizan las mitocondrias para replicarse, lo que explica sus efectos potencialmente tóxicos pero reversibles en los músculos cardíaco y esquelético , causando miositis . [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ]

Química

Un cristal de AZT, visto bajo luz polarizada.

El AZT enantiopuro cristaliza en el grupo espacial monoclínico P2 1 . El motivo de enlace intermolecular primario es un anillo dimérico con enlace de hidrógeno formado a partir de dos interacciones NH ... O. [ 48 ] [ 49 ]

Historia

Investigación inicial sobre el cáncer

En la década de 1960, la teoría de que la mayoría de los cánceres eran causados ​​por retrovirus ambientales obtuvo apoyo clínico y financiación. Recientemente se había sabido, gracias al trabajo de los premios Nobel Howard Temin y David Baltimore , [ 50 ] que casi todos los cánceres aviares eran causados ​​por retrovirus de aves, pero aún no se habían encontrado los retrovirus humanos correspondientes.

En trabajos paralelos, se demostró que otros compuestos que bloqueaban con éxito la síntesis de ácidos nucleicos eran agentes antibacterianos, antivirales y anticancerígenos, siendo el trabajo principal realizado en el laboratorio de los premios Nobel George H. Hitchings y Gertrude Elion , lo que condujo al desarrollo del agente antitumoral 6-mercaptopurina . [ 51 ]

Richard E. Beltz sintetizó AZT por primera vez en 1961, pero no publicó su investigación. [ 52 ] [ 53 ] Jerome Horwitz del Instituto de Cáncer Barbara Ann Karmanos y la Facultad de Medicina de la Universidad Estatal de Wayne sintetizó AZT en 1964 bajo una subvención de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de EE . UU . [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] El desarrollo se suspendió después de que demostrara ser biológicamente inerte en ratones. [ 54 ] [ 57 ] En 1974, Wolfram Ostertag del Instituto Max Planck de Medicina Experimental en Göttingen , Alemania, informó que AZT se dirigía específicamente al virus Friend (cepa del virus de la leucemia murina ). [ 42 ]

Este informe atrajo poco interés de otros investigadores, ya que el virus de la leucemia de Friend es un retrovirus y, en ese momento, no se conocían enfermedades humanas causadas por retrovirus. [ 58 ]

investigación sobre el VIH/SIDA

En 1983, investigadores del Instituto Pasteur de París identificaron el retrovirus ahora conocido como Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) como la causa del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en humanos. [ 59 ] [ 60 ] Poco después, Samuel Broder , Hiroaki Mitsuya y Robert Yarchoan del Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos (NCI) iniciaron un programa para desarrollar terapias para el VIH/SIDA. [ 61 ] Utilizando una línea de células T CD4 + que habían creado, desarrollaron un ensayo para evaluar fármacos por su capacidad de proteger a las células T CD4 + de ser destruidas por el VIH. Para acelerar el proceso de descubrimiento de un fármaco, los investigadores del NCI buscaron activamente colaboraciones con compañías farmacéuticas que tuvieran acceso a bibliotecas de compuestos con actividad antiviral potencial. [ 37 ] Este ensayo podía probar simultáneamente tanto el efecto anti-VIH de los compuestos como su toxicidad contra las células T infectadas .

En junio de 1984, el virólogo de Burroughs-Wellcome, Marty St. Clair, puso en marcha un programa para descubrir fármacos con potencial para inhibir la replicación del VIH. Burroughs-Wellcome contaba con experiencia en análogos de nucleósidos y enfermedades virales, liderada por investigadores como George Hitchings , Gertrude Elion , David Barry, Paul (Chip) McGuirt Jr., Philip Furman, Martha St. Clair, Janet Rideout , Sandra Lehrman y otros. Sus esfuerzos de investigación se centraron, en parte, en la enzima viral transcriptasa inversa . La transcriptasa inversa es una enzima que los retrovirus, incluido el VIH, utilizan para replicarse. Se realizaron pruebas secundarias en células de ratón infectadas con los retrovirus Friend o Harvey sarcoma, ya que el grupo de Wellcome no disponía en ese momento de un ensayo antiviral interno viable para el VIH, y se creía que estos otros retrovirus representaban sustitutos adecuados. El AZT demostró ser un inhibidor extraordinariamente potente tanto del virus de Friend como del virus del sarcoma de Harvey, y una revisión de los registros de la compañía reveló que había mostrado baja toxicidad cuando se probó su actividad antibacteriana en ratas muchos años antes. Basándose en parte en estos resultados, la química de nucleósidos Janet Rideout seleccionó el AZT como uno de los 11 compuestos que se enviarían al NCI para su análisis en el ensayo antiviral contra el VIH de dicha organización. [ 58 ]

En febrero de 1985, científicos del NCI descubrieron que el AZT tenía una potente eficacia in vitro. [ 37 ] [ 54 ] Varios meses después, se inició un ensayo clínico de fase I de AZT en el NCI y la Universidad de Duke . [ 38 ] [ 43 ] [ 62 ] El estudio de fase I se basó en trabajos clínicos previos con suramina , otro compuesto que había demostrado eficacia in vitro contra el VIH. Los primeros estudios clínicos demostraron que el AZT era generalmente bien tolerado en personas con infección por VIH y se asociaba con mejoras inmunológicas, incluyendo aumentos en el recuento de linfocitos CD4 + y restauración parcial de la función de las células T, según lo evaluado mediante pruebas cutáneas de hipersensibilidad retardada . Los participantes también mostraron signos de beneficio clínico, como aumento de peso en algunos casos avanzados de SIDA. Además, estos ensayos confirmaron que las concentraciones anti-VIH demostradas in vitro podían alcanzarse en humanos mediante administración sistémica, y que el AZT era capaz de llegar al sistema nervioso central . [ 62 ] [ 63 ]

Solicitud de patente y aprobación de la FDA

Posteriormente, Burroughs-Wellcome realizó un ensayo aleatorizado , doble ciego y controlado con placebo de AZT, que demostró que prolongaba la vida de las personas con VIH. [ 63 ] Este estudio se interrumpió prematuramente debido a preocupaciones éticas sobre la conveniencia de seguir administrando un placebo a los participantes ante resultados tan impactantes. [ 64 ] Burroughs-Wellcome solicitó una patente para AZT en 1985. El Comité Asesor de Antiinfecciosos de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) votó diez a uno a favor de recomendar la aprobación de AZT. [ 65 ] La FDA aprobó el fármaco para su uso contra el VIH, el SIDA y el Complejo Relacionado con el SIDA (ARC, un término médico ahora obsoleto para la enfermedad pre-SIDA) el 20 de marzo de 1987. [ 66 ] El tiempo transcurrido entre la primera demostración de la actividad de AZT contra el VIH en el laboratorio y su aprobación fue de 25 meses. Las críticas al ensayo clínico y la posterior aprobación del AZT resurgieron a principios de la década de 2020 en una serie de memes de internet que probablemente tenían como objetivo desacreditar al inmunólogo Dr. Anthony Fauci . [ 64 ]

Posteriormente, en 1990, el AZT fue aprobado por unanimidad para lactantes y niños. [ 67 ] Inicialmente, el AZT se administraba en dosis significativamente más altas que las actuales, generalmente 400  mg cada cuatro horas, día y noche, en comparación con la dosis moderna de 300  mg dos veces al día. [ 68 ]

Sociedad y cultura

Hasta 1991, el 80% de los 420  millones de dólares asignados al Grupo de Ensayos Clínicos sobre el SIDA del Instituto Nacional de Salud se destinaron a estudios sobre el AZT. Aparte de dos quimioterapias de diseño similar, ddI y ddC, desde la aprobación del AZT en 1987 hasta 1993, no se aprobó ningún otro fármaco contra el SIDA, lo que generó críticas de que la preocupación por la investigación centrada en el AZT y sus derivados, y el desvío masivo de fondos hacia estos, habían retrasado el desarrollo de fármacos más eficaces. [ 7 ]

En 1991, el grupo de defensa Public Citizen presentó una demanda alegando que las patentes eran inválidas. Posteriormente, Barr Laboratories y Novopharm Ltd. también impugnaron la patente, basándose en parte en la afirmación de que los científicos del NCI Samuel Broder, Hiroaki Mitsuya y Robert Yarchoan deberían haber sido nombrados inventores, y esas dos compañías solicitaron a la FDA la venta de AZT como medicamento genérico. En respuesta, Burroughs Wellcome Co. presentó una demanda contra las dos compañías. El Tribunal de Apelaciones de los Estados Unidos para el Circuito Federal falló en 1992 a favor de Burroughs Wellcome, dictaminando que, si bien nunca lo habían probado contra el VIH, habían concebido su eficacia antes de enviarlo a los científicos del NCI. Esta demanda fue apelada hasta la Corte Suprema de los Estados Unidos, pero en 1996 la Corte se negó a revisarla formalmente. [ 69 ] El caso, Burroughs Wellcome Co. v. Barr Laboratories , fue un hito en el derecho estadounidense de invención. [ 70 ]

En 2002, la Fundación para la Atención de la Salud del SIDA (AIDS Healthcare Foundation) presentó otra demanda impugnando la patente , y también interpuso una demanda antimonopolio contra GSK . [ 71 ] El caso de patente fue desestimado en 2003 y la AHF presentó una nueva demanda impugnando la patente. [ 71 ]

Las patentes de GSK sobre AZT expiraron en 2005, y en septiembre de 2005, la FDA aprobó tres versiones genéricas . [ 72 ]

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