RHEB

RHEB es vital en la regulación del crecimiento y la progresión del ciclo celular debido a su papel en la vía de señalización insulina/TOR/ S6K . ^{[ 10 ]} El complejo 1 de la diana mecanicista de la rapamicina ( mTORC1 ) es una serina/treonina quinasa cuya activación conduce a cascadas de fosforilación dentro de la célula que conducen al crecimiento y proliferación celular. ^{[ 11 ]} RHEB se localiza en el lisosoma para activar mTORC1 y las proteínas Rag7 localizan mTORC1 en el lisosoma y el complejo Ragulator-Rag , lo que permite que RHEB active la proteína. ^{[ 12 ]} RHEB actúa como un activador para mTORC1 en su forma unida a GTP, por lo tanto, RHEB unido a GTP activa el crecimiento y proliferación celular dentro de la célula.

RHEB puede actuar como regulador de otras proteínas independientemente de mTORC1. Por ejemplo, RHEB es un activador de la síntesis de nucleótidos al unirse a la carbamoilfosfato sintetasa 2, la aspartato transcarbamilasa y la dihidroorotasa ( CAD ), una enzima necesaria para la síntesis de novo de nucleótidos de pirimidina . ^{[ 13 ]} Un aumento en el grupo de nucleótidos dentro de la célula puede conducir a una mayor proliferación celular. mTORC1 también es un regulador de CAD, por lo que tanto RHEB como mTORC1 participan en el control del nivel de nucleótidos dentro de la célula. ^{[ 13 ]} También se ha descubierto que la proteína quinasa activada por 5' adenosina monofosfato (AMPK) es un efector de RHEB. ^{[ 14 ]} AMPK es una proteína quinasa que inicia una cascada de fosforilación que conduce a la autofagia. En estudios con ratas, RHEB activa AMPK. ^{[ 14 ]} También se ha descubierto que RHEB interactúa con efectores río arriba en la vía mTOR. La fosfolipasa D1 (PLD1) está río arriba en la vía mTOR y actúa como un efector positivo para mTORC1. ^{[ 15 ]}

RHEB podría estar implicada en la plasticidad neuronal. Esta función es novedosa y no suele asociarse con las proteínas Ras. La deficiencia de RHEB en el prosencéfalo de embriones de ratón se asocia con una disminución de la mielinización debido a una reducción de los oligodendrocitos maduros . ^{[ 8 ]}

In studies of RHEB knockout mice, it was shown through hematoxylin-eosin staining that heart development is highly impaired. The cardiac myocytes do not sufficiently grow in size, indicating that RHEB mTOR function is required. This suggested that RHEB and the activation of the mTOR pathway is a necessity for proper cardiac development in mice embryos.^[16]

RHEB functions differently compared to other proteins in the Ras superfamily.^[8] Similar to those in the Ras superfamily, the protein has GTPase activity and shuttles between a GDP-bound form and a GTP-bound form, and farnesylation of the protein is required for this activity. However, unlike those in the Ras superfamily, conformational change when shuttling between forms only affects switch I, while switch II remains relatively stable, due to difference in secondary structure. Ras switch II forms a long α-helical structure between shuttling, while RHEB switch II adopts a more atypical conformation allowing for novel functions.^[17] Such a conformation causes a decreased intrinsic rate of GTP hydrolysis as compared to RAS due to the catalytic Asp65 in the switch II region of RHEB being blocked from the active site.^[11]