SALL4

La proteína Sal-like 4 (SALL4) es un factor de transcripción codificado por un miembro de la familia de genes Spalt-like ( SALL ), SALL4 . ^{[ 5 ] [ 6 ]} Los genes SALL se identificaron en función de su homología de secuencia con Spalt, un gen homeótico clonado originalmente en Drosophila melanogaster que es importante para la formación de la estructura terminal del tronco en la embriogénesis y el desarrollo del disco imaginal en las etapas larvarias. ^{[ 7 ] [ 8 ]} Hay cuatro proteínas SALL humanas ( SALL1 , 2 , 3 y 4) con homología estructural y que desempeñan diversas funciones en el desarrollo embrionario, la función renal y el cáncer. ^{[ 9 ]} El gen SALL4 codifica al menos tres isoformas , denominadas A, B y C, mediante empalme alternativo , siendo las formas A y B las más estudiadas. SALL4 puede alterar los cambios en la expresión génica a través de su interacción con muchos cofactores y complejos epigenéticos. ^{[ 10 ]} También se le conoce como un factor clave de las células madre embrionarias ( ESC ).

SALL4 contiene un dedo de zinc en su extremo amino (N - terminal) y tres grupos de dedos de zinc que coordinan cada uno el zinc con dos cisteínas y dos histidinas ( _{tipo Cys₂His₂} ), lo que potencialmente confiere actividad de unión a ácidos nucleicos. SALL4B carece de dos de los grupos de dedos de zinc presentes en la isoforma A. Si bien aún no está claro qué grupo de dedos de zinc es responsable de la capacidad de unión al ADN de SALL4.

Los distintos miembros de la familia SALL pueden formar heterodímeros u homodímeros a través de su región conservada rica en glutamina (Q). ^{[ 11 ]} SALL4 tiene al menos una señal de localización nuclear (SLN) canónica con el motivo KK/RXK/R en la porción N-terminal de la proteína compartida entre las isoformas A y B (residuos 64-67). ^{[ 12 ]} Un informe ha sugerido que con una secuencia SLN mutada, SALL4 no puede localizarse en el núcleo. ^{[ 12 ]} A través de una secuencia de 12 aminoácidos en su extremo N (N-12a.a.), SALL4 se une a la proteína de unión al retinoblastoma 4 ( RBBP4 ), una subunidad del complejo de remodelación de nucleosomas y desacetilación de histonas ( NuRD ), que también contiene proteínas de unión al ADN con cromodominio-helicasa ( CHD3/4 o Mi-2a/b), proteínas asociadas a metástasis ( MTA ), proteínas del dominio de unión a metil-CpG ( MBD2 o MBD3 ) y desacetilasas de histonas ( HDAC1 y HDAC2 ). ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]} Esta asociación permite que SALL4 actúe como un represor transcripcional. En consecuencia, se ha demostrado que SALL4 se localiza en regiones de heterocromatina en las células, para lo cual es necesario su último grupo de dedos de zinc (compartido entre SALL4A y B). ^{[ 17 ]} Además del complejo NuRD, se ha informado que SALL4 puede unirse a otros modificadores epigenéticos como la histona lisina-específica desmetilasa 1 ( LSD1 ), que se asocia frecuentemente con el complejo NuRD y posteriormente con la represión génica. ^{[ 18 ]} Además, SALL4 también puede activar la expresión génica mediante el reclutamiento de la proteína de leucemia de linaje mixto ( MLL ), que es un homólogo de las proteínas Trithorax de Drosophila y Set1 de levadura y tiene actividad de trimetilación de la histona 3 lisina 4 (H3K4). ^{[ 19 ]} Esta interacción se caracteriza mejor en la corregulación del gen HOXA9 por SALL4 y MLL en células leucémicas. ^{[ 19 ]}

En las ESC de ratón, se encontró que Sall4 se une al factor esencial de células madre, factor de transcripción de unión a octámeros 4 ( Oct4 ), en dos cribados de espectrometría de masas (spec) no sesgados separados ^{[ 20 ] [ 21 ]} Sall4 también puede unirse a otras proteínas de pluripotencia importantes como Nanog y la proteína de la región determinante del sexo Y (SRY)-box 2 ( Sox2 ). ^{[ 22 ] [ 23 ]} Juntas, estas proteínas pueden afectar los patrones de expresión de las demás, así como los propios, formando así un circuito regulador transcripcional específico de las mESC. ^{[ 24 ]} También se ha informado que SALL4 se une a la proteína T-box 5 ( Tbx5 ) en tejidos cardíacos, así como que interactúa genéticamente con Tbx5 en el desarrollo de las extremidades del ratón. ^{[ 25 ]} Otros socios de unión de SALL4 incluyen la proteína de dedo de zinc de la leucemia promielocítica ( PLZF ) en células precursoras de espermatozoides, ^{[ 26 ]} Rad50 durante la reparación del daño del ADN, ^{[ 27 ]} y b-catenina aguas abajo de la vía de señalización Wnt . ^{[ 28 ]} Dado que la mayoría de estas interacciones se identificaron por espectrometría de masas o co-inmunoprecipitación, se desconoce si son directas. Mediante inmunoprecipitación de cromatina ( ChIP ) seguida de secuenciación de próxima generación o microarrays, se han identificado algunos objetivos de SALL4. ^{[ 29 ]} Un gen objetivo verificado clave codifica la enzima fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato 3-fosfatasa ( PTEN ). PTEN es un supresor tumoral que mantiene el crecimiento celular descontrolado a través de la inducción de la muerte celular programada o apoptosis. SALL4 se une al promotor de PTEN y recluta el complejo NuRD para mediar su represión, lo que conduce a la proliferación de células. ^{[ 16 ]}

En embriones de ratón, la expresión de SALL4 es detectable tan pronto como en la etapa de dos células. Su expresión persiste a través de las etapas de 8 y 16 células hasta el blastocisto, donde se encuentra en algunas células del trofectodermo y la masa celular interna ( MCI ), de la cual se derivan las ESC de ratón. ^{[ 30 ]} SALL4 es un factor importante para mantener la "matrices" de las ESC de origen tanto de ratón como humano, ya que la pérdida de Sall4 conduce a la diferenciación de estas células pluripotentes a lo largo del linaje del trofectodermo. ^{[ 17 ] [ 30 ] [ 31 ]} Esto es posiblemente debido a la regulación negativa de la expresión de Pou5f1 (que codifica Oct4 ) y la regulación positiva de la expresión del gen homeobox 2 de tipo caudal ( Cdx2 ). ^{[ 31 ]} Sall4 forma parte de la red reguladora transcripcional que incluye otros factores pluripotentes como Oct4, Nanog y Sox2 ^{[ 32 ] [ 33 ]} Debido a su importante papel en el desarrollo temprano, los ratones genéticamente mutados sin SALL4 funcional mueren precozmente en la etapa de periimplantación, mientras que los ratones heterocigotos presentan defectos neuronales, renales, cardíacos y anomalías en las extremidades. ^{[ 17 ] [ 25 ] [ 34 ]}

Los diversos modelos de ratón SALL4-nulos imitan las mutaciones humanas en el gen SALL4 , que se ha demostrado que causan problemas de desarrollo en pacientes con síndrome de Okihiro/Duane-Radial-ray . ^{[ 35 ] [ 36 ]} Estos individuos frecuentemente tienen antecedentes familiares de malformaciones en las manos y trastornos del movimiento ocular.

La expresión de SALL4 es baja o indetectable en la mayoría de los tejidos adultos con la excepción de las células germinales y las células progenitoras sanguíneas humanas. ^{[ 35 ] [ 37 ]} Sin embargo, SALL4 se reactiva y se desregula en varios cánceres ^{[ 38 ] [ 39 ]} como la leucemia mieloide aguda ( LMA ), ^{[ 28 ]} la leucemia linfocítica aguda de células B ( LLA-B ), ^{[ 40 ]} los tumores de células germinales , ^{[ 41 ]} el cáncer gástrico , ^{[ 42 ]} el cáncer de mama , ^{[ 43 ]} el carcinoma hepatocelular ( CHC ), ^{[ 44 ] [ 45 ]} el cáncer de pulmón , ^{[ 46 ]} y el glioma . ^{[ 47 ]} En muchos de estos cánceres, la expresión de SALL4 se comparó en células tumorales con la contraparte del tejido normal, por ejemplo, se expresa en casi la mitad de las muestras de cáncer de endometrio humano primario, pero no en muestras de tejido endometrial normal o hiperplásico. ^{[ 48 ]} A menudo, la expresión de SALL4 se correlaciona con una peor supervivencia y un mal pronóstico, como en el CHC , ^{[ 44 ]} o con metástasis, como en el cáncer de endometrio, ^{[ 48 ]} carcinoma colorrectal, ^{[ 49 ]} y carcinoma de células escamosas de esófago. ^{[ 50 ]} No está claro cómo se desregula la expresión de SALL4 en las células malignas, pero se ha observado hipometilación del ADN en su región del intrón 1 en la LLA-B. ^{[ 40 ]}

En el cáncer de mama, se ha informado que el transductor de señal y activador de la transcripción 3 ( STAT3 ) activa directamente la expresión de SALL4 . ^{[ 51 ]} Además, se ha propuesto que la señalización canónica de Wnt activa la expresión del gen SALL4 tanto en el desarrollo ^{[ 52 ] [ 53 ]} como en el cáncer. ^{[ 28 ]} En la leucemia, el mecanismo de la función de SALL4 está mejor caracterizado; los ratones con sobreexpresión de SALL4 humano desarrollan síntomas similares a los síndromes mielodisplásicos ( SMD ) y finalmente LMA . ^{[ 28 ]} Esto es consistente con el alto nivel de expresión de SALL4 que se correlaciona con pacientes SMD de alto riesgo. ^{[ 54 ] [ 55 ]} Para dilucidar aún más su función tumoral, la reducción de la expresión de SALL4 con ARN de horquilla corta en células leucémicas o el tratamiento de estas células con un péptido que imita el N-12aa de SALL4 para inhibir su interacción con el complejo NuRD dan como resultado la muerte celular. ^{[ 13 ] [ 44 ]} Esto sugiere que la principal propiedad de SALL4 para el mantenimiento del cáncer está mediada por su función de represión transcripcional. Estas observaciones han generado un creciente interés en SALL4 como herramienta de diagnóstico y como diana terapéutica en el tratamiento del cáncer. Por ejemplo, en tumores sólidos como los tumores de células germinales, la expresión de la proteína SALL4 se ha convertido en un biomarcador diagnóstico estándar. ^{[ 56 ]}

• Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre trastornos relacionados con SALL4.