SDHA

La subunidad A de la succinato deshidrogenasa, variante flavoproteína, es una proteína codificada en humanos por el gen SDHA . ^{[ 5 ]} Este gen codifica una subunidad catalítica principal de la succinato-ubiquinona oxidorreductasa , un complejo de la cadena respiratoria mitocondrial. El complejo está compuesto por cuatro subunidades codificadas en el núcleo y se localiza en la membrana mitocondrial interna. SDHA contiene el sitio de unión de FAD , donde el succinato se desprotona y se convierte en fumarato . Las mutaciones en este gen se han asociado con una forma de deficiencia de la cadena respiratoria mitocondrial conocida como síndrome de Leigh. Se ha identificado un pseudogén en el cromosoma 3q29. Se han encontrado variantes de transcripción con empalme alternativo que codifican diferentes isoformas para este gen. ^{[ 6 ]}

El gen SDHA se localiza en el brazo p del cromosoma 5 , en el locus 15, y está compuesto por 17 exones. ^{[ 6 ]} La proteína SDHA codificada por este gen tiene 664 aminoácidos de longitud y pesa 72,7 kDa. ^{[ 7 ] [ 8 ]}

La proteína SDHA tiene cuatro subdominios, incluyendo un dominio de recubrimiento, un dominio helicoidal, un dominio C-terminal y, sobre todo, un dominio de unión a FAD con estructura de barril β en el extremo N-terminal . Por lo tanto, la SDHA es una flavoproteína (Fp) debido al grupo prostético flavina adenina dinucleótido (FAD). La estructura cristalina sugiere que el FAD se une covalentemente a un residuo de histidina (His99) y se coordina mediante enlaces de hidrógeno con otros residuos de aminoácidos dentro del dominio de unión a FAD. El FAD, derivado de la riboflavina (vitamina B2 ₎ , es, por lo tanto, un cofactor esencial para la función de la SDHA y de todo el complejo II. ^{[ 9 ]}

El complejo SDH se localiza en la membrana interna de la mitocondria y participa tanto en el ciclo del ácido cítrico como en la cadena respiratoria . El complejo proteico succinato deshidrogenasa (SDH) cataliza la oxidación del succinato (succinato + ubiquinona => fumarato + ubiquinol). Los electrones extraídos del succinato se transfieren a SDHA, y posteriormente, a través de SDHB mediante grupos hierro-azufre, a las subunidades SDHC / SDHD en el extremo hidrofóbico del complejo anclado en la membrana mitocondrial.

Inicialmente, la SDHA oxida el succinato mediante desprotonación en el sitio de unión de FAD, formando _FADH2 y dejando fumarato , débilmente unido al sitio activo, libre para salir de la proteína. Los electrones derivados del succinato se desplazan por el túnel [Fe-S] en la subunidad SDHB hasta que alcanzan el clúster de hierro-azufre [3Fe-4S] . Los electrones se transfieren entonces a una molécula de ubiquinona que espera en el sitio activo del pool Q en el dímero SDHC/SDHD. El oxígeno carbonilo O1 de la ubiquinona se orienta en el sitio activo mediante interacciones de enlace de hidrógeno con Tyr83 de SDHD . La presencia de electrones en el clúster de hierro-azufre [3Fe-4S] induce el movimiento de la ubiquinona hacia una segunda orientación. Esto facilita una segunda interacción de enlace de hidrógeno entre el grupo carbonilo O4 de la ubiquinona y Ser27 de SDHC . Tras el primer paso de reducción de un solo electrón, se forma una especie radical semiquinona . El segundo electrón llega del clúster [3Fe-4S] para proporcionar la reducción completa de la ubiquinona a ubiquinol . ^{[ 10 ]}

La SDHA actúa como intermediario en la acción básica de la enzima SDH:

1. La SDHA convierte el succinato en fumarato como parte del ciclo del ácido cítrico . Esta reacción también convierte el FAD en _FADH2 .
2. Los electrones del FADH2 _se transfieren a los grupos de hierro de la subunidad SDHB [2Fe-2S],[4Fe-4S],[3Fe-4S]. Esta función forma parte de la cadena respiratoria.
3. Finalmente, los electrones se transfieren al conjunto de ubiquinona (Q) a través de las subunidades SDHC / SDHD .

Debido a la complejidad del locus de SDHA, este gen rara vez se analizaba, ^{[ 11 ]} pero en un creciente número de investigaciones se ha descubierto que las mutaciones en SDHA son patogénicas para diversas afecciones, incluyendo el síndrome de feocromocitoma-paraganglioma hereditario (PPGL), la deficiencia del complejo II mitocondrial, los tumores del estroma gastrointestinal, el síndrome de Leigh, la miocardiopatía dilatada y una posible relación con adenomas hipofisarios, carcinomas suprarrenales y otros tumores neuroendocrinos. ^{[ 12 ]} El síndrome PPGL hereditario asociado con mutaciones en SDHA se denomina "Paragangliomas 5" y probablemente tenga una penetrancia menor que otras mutaciones de SDHx. ^{[ 13 ]}

Se sabe que las mutaciones bialélicas en SDHA son patogénicas para el síndrome de Leigh en bebés o niños pequeños , un trastorno cerebral progresivo. ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]} Sin embargo, se desconoce cómo se relacionan las mutaciones en el gen SDHA con las características específicas del síndrome de Leigh. Existe cierta relación entre el síndrome de Leigh como fenotipo de deficiencia del complejo II mitocondrial, pero ambos pueden ocurrir independientemente del otro en relación con las mutaciones de SDHA. ^{[ 17 ]}

SDHA es un gen supresor de tumores, y los portadores heterocigotos tienen un mayor riesgo de paragangliomas , así como de feocromocitomas y cáncer renal. ^{[ 18 ]} El manejo del riesgo para los portadores heterocigotos de una mutación SDHA generalmente implica el monitoreo mediante análisis de orina anuales para metanefrinas y catecolaminas, así como imágenes no radiactivas como resonancias magnéticas. Se utilizan tomografías por emisión de positrones (PET) e imágenes radiactivas, pero deben limitarse para evitar la exposición a la radiación. ^{[ 19 ]}

Haz clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para acceder a los artículos correspondientes. ^{[ § 1 ]}

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