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SDHB

La subunidad hierro-azufre de la succinato deshidrogenasa [ubiquinona] mitocondrial (SDHB), también conocida como subunidad hierro-azufre del complejo II (Ip), es una proteína q...

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La subunidad hierro-azufre de la succinato deshidrogenasa [ubiquinona] mitocondrial (SDHB), también conocida como subunidad hierro-azufre del complejo II (Ip), es una proteína que en humanos está codificada por el gen SDHB . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

El complejo proteico succinato deshidrogenasa (también llamado SDH o Complejo II) cataliza la oxidación del succinato (succinato + ubiquinona => fumarato + ubiquinol). SDHB es una de las cuatro subunidades proteicas que forman la succinato deshidrogenasa; las otras tres son SDHA , SDHC y SDHD . La subunidad SDHB está conectada a la subunidad SDHA en el extremo hidrofílico y catalítico del complejo SDH. También está conectada a las subunidades SDHC / SDHD en el extremo hidrofóbico del complejo, anclado en la membrana mitocondrial. La subunidad es una proteína hierro-azufre con tres grupos hierro-azufre. Pesa 30 kDa .

Estructura

El gen que codifica la proteína SDHB es ADN nuclear , no mitocondrial . Sin embargo, la proteína expresada se localiza en la membrana interna de la mitocondria . En humanos, el gen se encuentra en el primer cromosoma, en el locus p36.1-p35. El gen está codificado en 1162 pares de bases, divididos en 8 exones . [ 5 ] La proteína expresada pesa 31,6 kDa y está compuesta por 280 aminoácidos. [ 8 ] [ 9 ] La SDHB contiene los grupos hierro-azufre necesarios para el paso de electrones a través del complejo. Se localiza entre la SDHA y las dos subunidades transmembrana SDHC y SDHD . [ 10 ]

Función

Figura 1 : Función de la proteína SDHB. Los electrones se transfieren del ciclo del ácido cítrico a la cadena respiratoria. La ruta de los electrones se muestra con flechas rojas.

El complejo SDH se localiza en la membrana interna de las mitocondrias y participa tanto en el ciclo del ácido cítrico como en la cadena respiratoria . El SDHB actúa como intermediario en la acción enzimática básica de la SDH que se muestra en la Figura 1:

  1. La SDHA convierte el succinato en fumarato como parte del ciclo del ácido cítrico . Esta reacción también convierte el FAD en FADH2 .
  2. Los electrones del FADH 2 se transfieren a los grupos de hierro de la subunidad SDHB [2Fe-2S],[4Fe-4S],[3Fe-4S].
  3. Finalmente, los electrones se transfieren al grupo de ubiquinona (Q) a través de las subunidades SDHC / SDHD . Esta función forma parte de la cadena respiratoria .

Inicialmente, la SDHA oxida el succinato mediante desprotonación en el sitio de unión de FAD, formando FADH 2 y dejando fumarato , débilmente unido al sitio activo, libre para salir de la proteína. Los electrones de FADH 2 se transfieren a los clústeres de hierro de la subunidad SDHB [2Fe-2S],[4Fe-4S],[3Fe-4S] y se desplazan por efecto túnel a lo largo del relé [Fe-S] hasta que alcanzan el clúster de hierro-azufre [3Fe-4S] . Los electrones se transfieren entonces a una molécula de ubiquinona que espera en el sitio activo del pool Q en el dímero SDHC / SDHD . El oxígeno carbonílico O1 de la ubiquinona se orienta en el sitio activo (imagen 4) mediante interacciones de enlace de hidrógeno con Tyr83 de SDHD . La presencia de electrones en el clúster de hierro-azufre [3Fe-4S] induce el movimiento de la ubiquinona hacia una segunda orientación. Esto facilita una segunda interacción de enlace de hidrógeno entre el grupo carbonilo O4 de la ubiquinona y Ser27 de SDHC . Tras el primer paso de reducción de un solo electrón, se forma una especie radical semiquinona . El segundo electrón proviene del clúster [3Fe-4S] para proporcionar la reducción completa de la ubiquinona a ubiquinol . [ 11 ]

Importancia clínica

Las mutaciones en la línea germinal de este gen pueden causar paraganglioma familiar (en la nomenclatura antigua, paraganglioma tipo PGL4). Esta misma afección se conoce comúnmente como feocromocitoma familiar . Con menor frecuencia, esta mutación puede causar carcinoma de células renales .

Los paragangliomas relacionados con mutaciones en el gen SDHB presentan una alta tasa de malignidad. Cuando son malignos, el tratamiento actual es el mismo que para cualquier paraganglioma o feocromocitoma maligno.

Cáncer

Los paragangliomas causados ​​por mutaciones en el gen SDHB presentan varias características distintivas:

  1. La malignidad es frecuente, con una incidencia que oscila entre el 38 % y el 83 % [ 12 ] [ 13 ] en portadores de la enfermedad. En contraste, los tumores causados ​​por mutaciones en el gen SDHD son casi siempre benignos. Los paragangliomas esporádicos son malignos en menos del 10 % de los casos.
  2. Los paragangliomas malignos causados ​​por SDHB suelen ser (quizás el 92% [ 13 ] ) extraadrenales. Los feocromocitomas/paragangliomas esporádicos son extraadrenales en menos del 10% de los casos.
  3. La penetrancia del gen se suele reportar en un 77% a los 50 años [ 12 ] (es decir, el 77% de los portadores tendrán al menos un tumor a los 50 años). Es probable que esta cifra sea una sobreestimación. Actualmente (2011), se están realizando pruebas de detección en familias con mutaciones silenciosas del gen SDHB [ 14 ] para determinar la frecuencia de portadores silenciosos.
  4. La edad media de aparición es aproximadamente la misma para las enfermedades relacionadas con SDHB que para las no relacionadas con SDHB (aproximadamente 36 años).

Se han observado mutaciones que causan enfermedades en los exones 1 al 7, pero no en el 8. Al igual que los genes SDHC y SDHD , SDHB es un gen supresor de tumores .

La formación de tumores generalmente sigue la hipótesis de los "dos golpes" de Knudson . La primera copia del gen está mutada en todas las células, pero la segunda funciona con normalidad. Cuando la segunda copia muta en una célula específica debido a un evento aleatorio, se produce la pérdida de heterocigosidad (LOH) y la proteína SDHB deja de producirse. En consecuencia, se posibilita la formación de tumores.

Dada la naturaleza fundamental de la proteína SDH en todas las funciones celulares, actualmente se desconoce por qué solo las células paraganglionares se ven afectadas. Sin embargo, la sensibilidad de estas células a los niveles de oxígeno podría influir.

Vías de la enfermedad

No se ha determinado la vía precisa que conduce desde la mutación de SDHB hasta la tumorigénesis; existen varios mecanismos propuestos. [ 15 ]

Generación de especies reactivas de oxígeno

Figura 2 : Vías de la enfermedad para las mutaciones de SDHB. La ruta de los electrones durante la función normal se muestra con flechas rojas continuas. La flecha roja discontinua muestra la generación de superóxido (Vía 1). La flecha morada discontinua muestra la difusión de succinato para bloquear PHD (Vía 2). Las cruces negras indican que el proceso no mutado está bloqueado.

Cuando se inhibe la actividad de la succinato-ubiquinona, los electrones que normalmente se transferirían a través de la subunidad SDHB al conjunto de ubiquinona se transfieren en cambio al O₂ para generar especies reactivas de oxígeno (ROS), como el superóxido . La flecha roja discontinua en la Figura 2 ilustra este proceso. Las ROS se acumulan y estabilizan la producción de HIF1-α . HIF1-α se combina con HIF1-β para formar el complejo heterodimérico HIF estable, lo que a su vez induce la expresión de genes antiapoptóticos en el núcleo celular.

Acumulación de succinato en el citosol

La inactivación de la SDH puede bloquear la oxidación del succinato , iniciando una cascada de reacciones:

  1. El succinato acumulado en la matriz mitocondrial se difunde a través de las membranas mitocondriales interna y externa hacia el citosol (flechas discontinuas de color púrpura en la Figura 2).
  2. En condiciones celulares normales, la HIF1-α en el citosol es hidroxilada rápidamente por la prolil hidroxilasa (PHD), indicada con la flecha azul claro. Este proceso se ve bloqueado por la acumulación de succinato.
  3. HIF1-α se estabiliza y pasa al núcleo celular (flecha naranja) donde se combina con HIF1-β para formar un complejo HIF activo que induce la expresión de genes causantes de tumores. [ 16 ]

Esta vía plantea la posibilidad de un tratamiento terapéutico. La acumulación de succinato inhibe la actividad de la PHD. La acción de la PHD normalmente requiere oxígeno y alfa-cetoglutarato como cosustratos , y hierro ferroso y ascorbato como cofactores . El succinato compite con el alfa-cetoglutarato por la unión a la enzima PHD. Por lo tanto, aumentar los niveles de alfa-cetoglutarato puede contrarrestar el efecto de la acumulación de succinato.

El α-cetoglutarato normal no atraviesa las paredes celulares de manera eficiente, por lo que es necesario crear un derivado que sí lo haga (por ejemplo, ésteres de α-cetoglutarato). Los ensayos in vitro demuestran que este enfoque de suplementación puede reducir los niveles de HIF1-α y podría constituir una estrategia terapéutica para los tumores derivados de la deficiencia de SDH. [ 17 ]

Apoptosis del desarrollo alterada

El tejido paraganglionar deriva de las células de la cresta neural presentes en el embrión . Las células paraganglionares extraadrenales abdominales secretan catecolaminas que desempeñan un papel importante en el desarrollo fetal. Tras el nacimiento, estas células suelen morir, un proceso que se desencadena por una disminución del factor de crecimiento nervioso (NGF), el cual inicia la apoptosis (muerte celular).

Este proceso de muerte celular está mediado por una enzima llamada prolil hidroxilasa EglN3. La acumulación de succinato causada por la inactivación de la SDH inhibe la prolil hidroxilasa EglN3. [ 18 ] El resultado final es que el tejido parangliónico que normalmente moriría después del nacimiento permanece, y este tejido puede desencadenar paraganglioma/feocromocitoma posteriormente.

regulación positiva de la glucólisis

La inhibición del ciclo del ácido cítrico obliga a la célula a generar ATP mediante glucólisis para obtener la energía necesaria. Las enzimas glucolíticas inducidas podrían bloquear la apoptosis celular.

Edición de ARN

Los transcritos de ARNm del gen SDHB en humanos se editan mediante un mecanismo desconocido en la posición nucleotídica 136 del ORF, lo que provoca la conversión de C a U y, por lo tanto, genera un codón de parada que resulta en la traducción de los transcritos editados a una proteína SDHB truncada con un cambio de aminoácido R46X. Esta edición se ha demostrado en monocitos y algunas líneas celulares linfoides humanas, [ 19 ] y se ve potenciada por la hipoxia . [ 20 ]

Mapa interactivo de la ruta

Haz clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para acceder a los artículos correspondientes. [ § 1 ]

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Edición de TCACycle_WP78
  1. ↑ El mapa interactivo de la ruta se puede editar en WikiPathways: "TCACycle_WP78" .

Referencias

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Lecturas adicionales

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  • Okada Y, Kamatani Y, Takahashi A, Matsuda K, Hosono N, Ohmiya H, et  al. (junio de 2010). "Un estudio de asociación de todo el genoma en 19 633 sujetos japoneses identificó LHX3-QSOX2 e IGF1 como loci de altura adulta" . Human Molecular Genetics . 19 (11): 2303–2312 . doi : 10.1093/hmg/ddq091 . PMID 20189936 . 
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