SDHD

La succinato deshidrogenasa [ubiquinona] subunidad pequeña del citocromo b mitocondrial (CybS), también conocida como subunidad D del complejo de la succinato deshidrogenasa (SDHD), es una proteína que en humanos está codificada por el gen SDHD . Los nombres utilizados anteriormente para SDHD eran PGL y PGL1 . La succinato deshidrogenasa es una enzima importante tanto en el ciclo del ácido cítrico como en la cadena de transporte de electrones . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} El síndrome hereditario PGL-PCC es causado por una impronta parental del gen SDHD. El cribado puede comenzar a los 6 años de edad.

El gen SDHD se localiza en el cromosoma 11, en el locus 11q23, y abarca 8978 pares de bases . Existen pseudogenes para este gen en los cromosomas 1 , 2 , 3 , 7 y 18. ^{[ 5 ]} El gen SDHD produce una proteína de 17 kDa compuesta por 159 aminoácidos . ^{[ 8 ] [ 9 ]}

La proteína SDHD es una de las dos subunidades transmembrana integrales que anclan el complejo proteico de cuatro subunidades succinato deshidrogenasa (Complejo II) al lado de la matriz de la membrana interna mitocondrial . La otra subunidad transmembrana es SDHC . El dímero SDHC /SDHD está conectado a la subunidad de transporte de electrones SDHB , que a su vez está conectada a la subunidad SDHA . ^{[ 10 ]}

La SDHD forma parte del dímero de proteína transmembrana con la SDHC que ancla el Complejo II a la membrana mitocondrial interna. El dímero SDHC/SDHD proporciona sitios de unión para la ubiquinona y el agua durante el transporte de electrones en el Complejo II. Inicialmente, la SDHA oxida el succinato mediante desprotonación en el sitio de unión de FAD , dejando el fumarato , débilmente unido al sitio activo, libre para salir de la proteína. Los electrones derivados del succinato se desplazan por el túnel [Fe-S] en la subunidad SDHB hasta que alcanzan el clúster de hierro-azufre [3Fe-4S] . Los electrones se transfieren entonces a una molécula de ubiquinona que espera en el sitio activo del dímero SDHC/SDHD. El oxígeno carbonílico O1 de la ubiquinona se orienta en el sitio activo (imagen 4) mediante interacciones de enlaces de hidrógeno con la Tyr83 de la SDHD. La presencia de electrones en el clúster de hierro-azufre [3Fe-4S] induce el movimiento de la ubiquinona hacia una segunda orientación. Esto facilita una segunda interacción de enlace de hidrógeno entre el grupo carbonilo O4 de la ubiquinona y la Ser27 de la subunidad C. Tras el primer paso de reducción de un solo electrón, se forma una especie radical semiquinona . El segundo electrón proviene del clúster [3Fe-4S] para proporcionar la reducción completa de la ubiquinona a ubiquinol . ^{[ 11 ]}

Las mutaciones en el gen SDHD pueden causar paraganglioma familiar . ^{[ 5 ]} Las mutaciones de la línea germinal en SDHD se vincularon por primera vez con el paraganglioma hereditario en el año 2000. ^{[ 12 ]} Desde entonces, se ha demostrado que las mutaciones en SDHB y, en menor medida, en SDHC pueden causar paraganglioma, así como feocromocitoma familiar . Cabe destacar que el espectro tumoral es diferente para las distintas mutaciones. Las mutaciones en SDHB suelen provocar metástasis extraadrenales, mientras que los tumores relacionados con mutaciones en SDHD son más típicamente benignos y se originan en la cabeza y el cuello. ^{[ 13 ]}

El mecanismo exacto de la tumorigénesis no se ha determinado, pero se sospecha que el mal funcionamiento del complejo SDH puede causar una respuesta hipóxica en la célula que conduce a la formación de tumores. Las mutaciones en los genes SDHB , SDHC , SDHD y SDHAF2 conducen a la pérdida o reducción de la actividad de la enzima SDH. Debido a que la enzima SDH mutada no puede convertir el succinato en fumarato, el succinato se acumula en la célula. Como resultado, las vías de hipoxia se activan en condiciones normales de oxígeno, lo que conduce al crecimiento celular anormal y a la formación de tumores. ^{[ 13 ]} Se sabe que las personas que viven a mayor altitud (por ejemplo, en la cordillera de los Andes) tienen una mayor tasa de paraganglioma benigno, y la tasa de la enfermedad aumenta con la altitud de la población.

Se han identificado al menos cinco variantes del gen SDHD en personas con síndrome de Cowden o un trastorno similar denominado síndrome tipo Cowden. Estas afecciones se caracterizan por múltiples crecimientos tumorales llamados hamartomas y un mayor riesgo de desarrollar ciertos tipos de cáncer. Cuando el síndrome de Cowden y el síndrome tipo Cowden son causados ​​por mutaciones en el gen SDHD, se asocian con un riesgo particularmente alto de desarrollar cáncer de mama y de tiroides . Las variantes del gen SDHD asociadas con el síndrome de Cowden y el síndrome tipo Cowden modifican aminoácidos individuales en la proteína SDHD, lo que probablemente altera la función de la enzima SDH. Los estudios sugieren que la enzima defectuosa podría permitir que las células crezcan y se dividan sin control, lo que conduce a la formación de hamartomas y tumores cancerosos. Sin embargo, los investigadores no están seguros de si las variantes del gen SDHD identificadas están directamente asociadas con el síndrome de Cowden y el síndrome tipo Cowden. Algunas de las variantes descritas anteriormente raramente se han encontrado en personas sin las características de estas afecciones. ^{[ 14 ]}

Se han encontrado mutaciones en el gen SDHD en un pequeño número de personas con síndrome de Carney-Stratakis , una forma hereditaria de cáncer del tracto gastrointestinal llamado tumor del estroma gastrointestinal (GIST). Quienes padecen el síndrome de Carney-Stratakis presentan un tumor benigno asociado al sistema nervioso llamado paraganglioma o feocromocitoma (un tipo de paraganglioma). Una mutación hereditaria en el gen SDHD predispone a la formación de cáncer. Para que se desarrolle el síndrome de Carney-Stratakis, se necesita una mutación adicional que elimine la copia normal del gen. Esta segunda mutación, denominada mutación somática , se adquiere durante la vida de la persona y solo está presente en las células tumorales. ^{[ 14 ]}

La deficiencia del complejo II mitocondrial (MT-C2D), un trastorno de la cadena respiratoria mitocondrial con manifestaciones clínicas heterogéneas, también se ha asociado con mutaciones en el gen SDHD . Las características clínicas incluyen regresión psicomotora en lactantes, retraso del crecimiento con falta de desarrollo del habla, cuadriplejia espástica grave, distonía, leucoencefalopatía progresiva, debilidad muscular, intolerancia al ejercicio y miocardiopatía. Algunos pacientes presentan síndrome de Leigh o síndrome de Kearns-Sayre . ^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]}

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .

• Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre síndromes hereditarios de paraganglioma-feocromocitoma
• SDHD del Comité de Nomenclatura de Genes HUGO. Archivado el 29 de marzo de 2005 en Wayback Machine.