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Translocasa ADP/ATP 4

La translocasa ADP/ATP 4 ( ANT4 ) es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen SLC25A31 en el cromosoma 4. [5] [6] Esta enzima inhibe la apoptosis al catali...

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La translocasa ADP/ATP 4 ( ANT4 ) es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen SLC25A31 en el cromosoma 4. [5] [6] Esta enzima inhibe la apoptosis al catalizar el intercambio de ADP/ATP a través de las membranas mitocondriales y regular el potencial de membrana. [6] [7] En particular, la ANT4 es esencial para la espermatogénesis, ya que importa ATP a las mitocondrias de los espermatozoides para apoyar su desarrollo y supervivencia. [7] [8] Fuera de esta función, el gen SLC25AC31 no ha sido implicado en ninguna enfermedad humana. [9] [10]

Estructura

La proteína ANT4 contiene seis hélices transmembrana y una unidad funcional homodímera, que actúa como una proteína de canal de ADP/ATP. [9] [11] A diferencia de las otras tres isoformas de ANT, ANT4 tiene aminoácidos adicionales en sus terminales N y C. Estas secuencias de aminoácidos pueden interactuar con diferentes factores para funciones especializadas, como la localización en los flagelos de los espermatozoides. [7] [8] El gen SLC25A31 está compuesto por 6 exones en un tramo de 44 kbp de ADN. [10]

Función

La proteína ANT4 es un transportador mitocondrial de ADP/ATP que cataliza el intercambio de ADP y ATP entre la matriz mitocondrial y el citoplasma durante la síntesis de ATP. [6] Además, ANT4 estabiliza el potencial de membrana mitocondrial y disminuye la apertura del complejo de poro de transición de permeabilidad (PTPC) para prevenir la fragmentación de la cromatina nuclear y la muerte celular resultante. [7] En humanos, la proteína se localiza en el hígado, el cerebro y los testículos, aunque en los machos adultos, se expresa principalmente en los testículos. [7] [9] [10] Los estudios en ratones deficientes en Ant4 revelan un aumento de la apoptosis en los testículos que conduce a la infertilidad, lo que indica que Ant4 es necesario para la espermatogénesis. [7] En este caso, la función antiapoptótica de ANT4 se atribuye a su importación de ATP citosólico a las mitocondrias. En otras células, la isoforma ANT2 lleva a cabo esta función; Sin embargo, dado que los espermatozoides carecen del cromosoma X en el que reside el gen ANT2 , la supervivencia del espermatozoide depende de ANT4. [7] [8]

Importancia clínica

La enzima SLC25A31 es un componente importante en la señalización apoptótica y el estrés oxidativo , más notablemente como parte de la vía de muerte mitocondrial y la señalización de apoptosis de miocitos cardíacos. [12] La muerte celular programada es una vía genética y bioquímica distintiva esencial para los metazoos. Una vía de muerte intacta es necesaria para el desarrollo embrionario exitoso y el mantenimiento de la homeostasis tisular normal. La apoptosis ha demostrado estar estrechamente entrelazada con otras vías celulares esenciales. La identificación de puntos de control críticos en la vía de muerte celular ha producido conocimientos fundamentales para la biología básica, así como también ha proporcionado objetivos racionales para nuevas terapias. En procesos embriológicos normales , o durante una lesión celular (como una lesión por isquemia-reperfusión durante ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares ) o durante desarrollos y procesos en el cáncer , una célula apoptótica sufre cambios estructurales que incluyen encogimiento celular, formación de ampollas en la membrana plasmática, condensación nuclear y fragmentación del ADN y el núcleo . A esto le sigue la fragmentación en cuerpos apoptóticos que son rápidamente eliminados por los fagocitos , evitando así una respuesta inflamatoria . [13] Es un modo de muerte celular definido por cambios morfológicos, bioquímicos y moleculares característicos. Primero se describió como una "necrosis por encogimiento", y luego este término fue reemplazado por apoptosis para enfatizar su papel opuesto a la mitosis en la cinética tisular. En etapas posteriores de la apoptosis, toda la célula se fragmenta, formando una serie de cuerpos apoptóticos delimitados por la membrana plasmática que contienen elementos nucleares y/o citoplasmáticos. La apariencia ultraestructural de la necrosis es bastante diferente, siendo las características principales la hinchazón mitocondrial, la ruptura de la membrana plasmática y la desintegración celular. La apoptosis ocurre en muchos procesos fisiológicos y patológicos . Desempeña un papel importante durante el desarrollo embrionario como muerte celular programada y acompaña a una variedad de procesos involutivos normales en los que sirve como mecanismo para eliminar células "no deseadas".

El gen SLC25A31 es importante para la codificación de la proteína mitocondrial más abundante , Ancp, que representa el 10% de las proteínas de la membrana interna de las mitocondrias del corazón bovino. [10] [14] Ancp está codificada por cuatro genes diferentes: SLC25A4 (también conocido como ANC1 o ANT1 ), SLC25A5 (ANC3 o ANT2), SLC25A6 (ANC2 o ANT3) y SLC25A31 (ANC4 o ANT4). Su expresión es específica de tejido y está altamente regulada y adaptada a la demanda energética celular particular. De hecho, los patrones de expresión de ANC humanos dependen del tejido y los tipos de células, la etapa de desarrollo y el estado de proliferación celular. Además, la expresión de los genes está modulada por diferentes elementos transcripcionales en las regiones promotoras. Por lo tanto, Ancp surge como un candidato lógico para regular la dependencia celular del metabolismo energético oxidativo . [10]

Hasta la fecha, no hay evidencia de mutaciones del gen SLC25A31 asociadas con enfermedades humanas, aunque se han asociado con infertilidad masculina en ratones. [9] [10] Además, se ha observado que la sobreexpresión de ANT4 protege a las células cancerosas de la apoptosis inducida por medicamentos contra el cáncer como la lonidamina y la estaurosporina . [7]

Interacciones

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000151475 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000069041 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Dolce V, Scarcia P, Iacopetta D, Palmieri F (enero de 2005). "Una cuarta isoforma transportadora de ADP/ATP en el hombre: identificación, expresión bacteriana, caracterización funcional y distribución tisular". FEBS Letters . 579 (3): 633–7. doi : 10.1016/j.febslet.2004.12.034 . PMID  15670820. S2CID  46371435.
  6. ^ abc "Entrez Gene: SLC25A31 familia de transportadores de solutos 25 (transportador mitocondrial; translocador de nucleótidos de adenina), miembro 31".
  7. ^ abcdefgh Gallerne C, Touat Z, Chen ZX, Martel C, Mayola E, Sharaf el dein O, Buron N, Le Bras M, Jacotot E, Borgne-Sanchez A, Lemoine A, Lemaire C, Pervaiz S, Brenner C (mayo de 2010). "La cuarta isoforma del translocador de nucleótidos de adenina inhibe la apoptosis mitocondrial en células cancerosas". Revista internacional de bioquímica y biología celular . 42 (5): 623–9. doi :10.1016/j.biocel.2009.12.024. PMID  20060930.
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Lectura adicional

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  • Mehrle A, Rosenfelder H, Schupp I, del Val C, Arlt D, Hahne F, Bechtel S, Simpson J, Hofmann O, Hide W, Glatting KH, Huber W, Pepperkok R, Poustka A, Wiemann S (enero de 2006). "La base de datos LIFEdb en 2006". Investigación de ácidos nucleicos . 34 (Problema de base de datos): D415-8. doi : 10.1093/nar/gkj139. PMC  1347501 . PMID  16381901.
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  • Wiemann S, Weil B, Wellenreuther R, Gassenhuber J, Glassl S, Ansorge W, Böcher M, Blöcker H, Bauersachs S, Blum H, Lauber J, Düsterhöft A, Beyer A, Köhrer K, Strack N, Mewes HW, Ottenwälder B , Obermaier B, Tampe J, Heubner D, Wambutt R, Korn B, Klein M, Poustka A (marzo de 2001). "Hacia un catálogo de genes y proteínas humanos: secuenciación y análisis de 500 nuevos ADNc humanos que codifican proteínas completas". Investigación del genoma . 11 (3): 422–35. doi :10.1101/gr.GR1547R. PMC  311072 . PMID  11230166.
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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .

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