transportador de monoaminas de la membrana plasmática

El transportador de monoaminas de la membrana plasmática ( PMAT ) es una proteína transportadora de monoaminas de baja afinidad que en humanos está codificada por el gen SLC29A4 . ^{[ 5 ]} También se le conoce como transportador de nucleósidos equilibrativo humano-4 (hENT4). Fue descubierto en 2004 ^{[ 6 ]} y se ha identificado como una posible diana alternativa para el tratamiento de diversas afecciones. ^{[ 7 ] [ 8 ]}

El transportador de monoaminas de la membrana plasmática es una proteína de membrana integral que transporta los neurotransmisores monoaminérgicos ( serotonina , dopamina , norepinefrina ) así como la adenosina , ^{[ 9 ]} desde los espacios sinápticos hacia las neuronas presinápticas o las células gliales vecinas . ^{[ 10 ]} Se expresa abundantemente en el cerebro humano, ^{[ 11 ]} el tejido cardíaco y el músculo esquelético, así como en los riñones, el hígado y el intestino delgado. ^{[ 12 ]} Es relativamente insensible a los inhibidores de alta afinidad (como los ISRS) de los transportadores de monoaminas SLC6A (SERT, DAT, NET), y también es débilmente sensible al inhibidor del transporte de adenosina, dipiridamol .

El PMAT es especialmente frecuente en dendritas con una densa entrada monoaminérgica, ^{[ 13 ]} y tiene un impacto significativo en la eliminación sináptica de monoaminas, especialmente en condiciones no homeostáticas. ^{[ 10 ] [ 14 ]} El transporte de PMAT es electrogénico, utilizando el interior naturalmente negativo de las células para atraer las monoaminas catiónicas, aumentando así su V _max (sin cambiar la afinidad) con potenciales de membrana cada vez más negativos. ^{[ 12 ] [ 15 ]}

PMAT transporta preferentemente 5-HT y DA, ^{[ 14 ]} con una eficiencia de transporte comparable a SERT y DAT, pero con una K _m más baja . ^{[ 7 ]} PMAT y transportadores similares como OCT3 se conocen comúnmente como transportadores de captación _{2. El transporte de captación 2} se refiere al transporte de aminas biogénicas a través de transportadores de baja afinidad y alta capacidad. ^{[ 7 ]} A pH bajo, (rango de 5,5-6,5, como ocurre en condiciones isquémicas ) su eficiencia de transporte aumenta para todos los sustratos, mientras que a pH alto (>8) el transporte se bloquea. ^{[ 12 ] [ 15 ]} A diferencia de otros miembros de la familia ENT , es impermeable a la mayoría de los nucleósidos , con la excepción del neurotransmisor inhibidor y ribonucleósido adenosina , al que es permeable de una manera altamente dependiente del pH. ^{[ 16 ]} Además de transportar neurotransmisores en las sinapsis, PMAT desempeña un papel clave en la eliminación de neurotoxinas y fármacos del líquido cefalorraquídeo . ^{[ 15 ]} También es probable que desempeñe un papel clave en la eliminación de histamina de las sinapsis, específicamente a través de los astrocitos. ^{[ 10 ]}

PMAT tiene 530 residuos de aminoácidos con un peso molecular predicho de 58 kD, 11 segmentos transmembrana, un extremo C extracelular y un extremo N intracelular. ^{[ 15 ] [ 12 ] [ 17 ]} Tiene varios sitios de fosforilación y un sitio potencial de glicosilación, y se sospecha que sus primeros 6 dominios transmembrana son importantes para el reconocimiento del sustrato. ^{[ 15 ]} No es homólogo a otros transportadores de monoaminas conocidos, como los SERT, DAT y NET de alta afinidad, o la familia OCT SLC22A de baja afinidad . ^{[ 7 ]} Inicialmente fue identificado mediante una búsqueda en la base de datos del borrador del genoma humano a través de su homología de secuencia con los ENT (transportadores de nucleósidos equilibrativos). ^{[ 17 ]}

Se ha demostrado que los ISRS comunes inhiben la recaptación de PMAT, pero a concentraciones mucho mayores que las de SERT. La recaptación residual debida a la inhibición incompleta de PMAT puede contribuir a la resistencia al tratamiento con ISRS. ^{[ 7 ] [ 14 ]} Los modelos de ratones con deficiencias genéticas constitutivas específicas en PMAT han demostrado cambios de comportamiento en relación con los WT, incluso tras la administración de antidepresivos. ^{[ 14 ]} Se demostró que PMAT se expresa de forma diferencial en ratones jóvenes o adultos. Esta expresión diferencial coincidió con una menor eficacia de los ISRS y un efecto similar al de los antidepresivos del inhibidor de PMAT Decynium-22 , lo que sugiere un mecanismo tentativo para la depresión resistente al tratamiento en adolescentes y niños humanos. ^{[ 18 ]}

Los estados de la enfermedad de Parkinson pueden verse afectados por la actividad de PMAT en la sinapsis, debido a su mayor afinidad por la dopamina. ^{[ 8 ]} Al intentar tratar el Parkinson mediante el aumento de las concentraciones sinápticas de dopamina, es posible que la inhibición de PMAT junto con la inhibición estándar de DAT pueda conducir a mejores resultados del tratamiento con un bloqueo más completo de la recaptación. ^{[ 8 ]}

PMAT se expresa en las membranas apicales de los enterocitos del intestino delgado. Se ha demostrado que las variantes genéticas que afectan la expresión de PMAT aumentan la aparición de efectos secundarios gastrointestinales con la administración de metformina , el medicamento más común para la diabetes tipo II. ^{[ 19 ] [ 12 ]}

Aún no se dispone de inhibidores de PMAT altamente selectivos, pero se ha descubierto que varios compuestos existentes actúan como inhibidores débiles de este transportador, con la excepción del decinio-22 , que es más potente. Estos compuestos incluyen: ^{[ 6 ]}

• Luteolina ^{[ 20 ]}
• Cimetidina
• Decenio-22
• Dipiridamol
• Quinidina
• Quinina
• Triptamina
• Verapamilo
• Fluoxetina ^{[ 7 ]}
• Sertralina ^{[ 7 ]}
• Citalopram ^{[ 7 ]}
• Fluvoxamina ^{[ 7 ]}
• Paroxetina ^{[ 7 ]}

Lopinavir ^{[ 10 ]} muestra resultados prometedores como un inhibidor selectivo de PMAT recientemente descubierto que no afecta. ^{[ 21 ]}

• Acetilcolina (mala)
• Adenosina (a pH bajo)
• Dopamina ^{[ 10 ]}
• Epinefrina ^{[ 10 ]}
• Histamina ^{[ 10 ]} (mala)
• Metformina (eficaz, dependiente del pH)
• MPP ^{+ [ 10 ]}
• Norepinefrina ^{[ 10 ]}
• Serotonina ^{[ 10 ]}
• Ritonavir ^{[ 12 ]}

• Transportador extraneuronal de monoaminas (EMT)