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Proteína 1 de captación de cobre de alta afinidad

La proteína 1 de captación de cobre de alta afinidad (CTR1) es una proteína transmembrana codificada por el gen SLC31A1 en humanos. [ 5 ] [ 6 ] El cobre es un elemento esencial ...

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La proteína 1 de captación de cobre de alta afinidad (CTR1) es una proteína transmembrana codificada por el gen SLC31A1 en humanos. [ 5 ] [ 6 ]

El cobre es un elemento esencial para la vida, pero un exceso de cobre puede ser tóxico o incluso letal para la célula. Por lo tanto, las células han desarrollado mecanismos sofisticados para mantener un equilibrio crítico de cobre, con la captación, exportación y compartimentalización o amortiguación intracelular de este elemento estrictamente reguladas. Los dos genes relacionados ATP7A y ATP7B , responsables de las enfermedades humanas síndrome de Menkes y enfermedad de Wilson , respectivamente, participan en la exportación de cobre. En S. cerevisiae , se han identificado los genes de captación de cobre CTR1, CTR2 y CTR3, y en humanos se han identificado los genes CTR1 y CTR2 (MIM 603088). [ 6 ]

Estructura

La primera estructura 3D de hCTR1 se basó en cristalografía electrónica , revelando que hCTR1 tiene una arquitectura de canal homotrimérica. Consta de tres monómeros idénticos, los monómeros se oligomerizan a través de sus regiones transmembrana, y un monómero de hCtr1 tiene estas características: [ 7 ]

  • 60 aminoácidos en el dominio N-terminal extracelular
  • tres hélices transmembrana (TM1, 2 y 3)
  • un bucle intracelular de 46 aminoácidos que conecta TM1 y TM2
  • un dominio C-terminal intracelular corto de 15 aminoácidos. [ 7 ]

El ensamblaje homotrimérico se conserva en todas las especies, desde plantas y levaduras hasta mamíferos. [ 7 ]

Función

El cobre de la dieta ingresa al torrente sanguíneo principalmente en su forma oxidada Cu(II). Una vez absorbido, el Cu(II) es captado por el hCTR1, que media su importación celular. [ 7 ]

En la cara extracelular, los extremos N-terminales flexibles se extienden hacia afuera y capturan Cu(II) de la proteína transportadora sanguínea; posteriormente, reducen el Cu(II) a Cu(I) y conservan el estado de oxidación reducido de Cu(I). El dominio extracelular de hCTR1 contiene sitios de unión tanto para Cu(II) como para Cu(I): 1 MDHxHH y 22 HHH funcionan como dos sitios de unión para Cu(II); 7 MxMxxM y 41 MMMxM constituyen los primeros sitios de unión para Cu(I) en el dominio extracelular de hCTR1. El dominio extracelular de hCTR1 también se caracteriza por dos sitios de glicosilación , N15 y T27. [ 7 ]

El dominio transmembrana de hCTR1 se caracteriza por 150 motivos MxxxM y 167 motivos GxxxG. En la segunda hélice transmembrana, M150 y M154 se consideran residuos de unión a Cu(I). Hay dos tríadas de metionina que recubren el poro, y estos anillos de metionina tienen ligandos de azufre blandos y crean el "filtro de selectividad" para Cu(I), que excluye iones más duros como Ca(II). [ 7 ]

El dominio C-terminal de hCTR1 controla la distribución de Cu(I) y participa en el transporte y la regulación del cobre. Interactúa con metalochaperonas y, junto con el motivo HCH 188, transfiere el ion Cu(I) a Atox1 . En conjunto, hCTR1 funciona como un transportador dinámico y adaptable, equilibrando delicadamente la flexibilidad y la selectividad de los iones de cobre. [ 7 ]

El cobre en las células es un cofactor en cuproenzimas como la citocromo c oxidasa , la superóxido dismutasa , la tirosinasa , la dopamina β-hidroxilasa y la lisil oxidasa ; por lo tanto, apoya la producción de energía mitocondrial, la defensa antioxidante, la maduración del tejido conectivo, la formación de pigmentos y la biosíntesis de neurotransmisores. [ 7 ]

Regulación de hCTR1

hCTR1 es el principal transportador de Cu(I) de alta afinidad en las células humanas. Sin embargo, la sobrecarga de cobre produce daño oxidativo y toxicidad celular . Por consiguiente, las células mantienen un estricto control traslacional y postraduccional de hCTR1 para prevenir la sobrecarga de cobre. [ 7 ]

Un mecanismo clave es la endocitosis de hCTR1 estimulada por cobre . hCTR1 se internaliza rápidamente desde la membrana plasmática tras la exposición a niveles elevados de cobre. La endocitosis de hCTR1 desencadenada por cobre depende de la clatrina y es reversible. Cuando el cobre extracelular se agota o se reduce, el hCTR1 internalizado se redirige para restaurar la capacidad de captación de cobre. Sin embargo, una concentración elevada y prolongada de cobre también puede dirigir el hCTR1 internalizado hacia la degradación lisosomal, lo que conlleva una disminución neta de los niveles de proteína hCTR1. Otro mecanismo sugiere que el exceso de cobre desencadena la monomerización del homotrímero de hCTR1, impidiendo así una mayor entrada de cobre. Estos eventos de tráfico dinámico y el estado de oligomerización reguladora de hCTR1 constituyen la protección contra la toxicidad. [ 7 ]

A nivel transcripcional, el gen SLC31A1 de mamíferos está regulado por el factor de transcripción Sp1. En Sp1, el Zn(II) en los dominios de dedos de zinc puede ser desplazado por Cu(I); este cambio inhibe su unión al ADN y reduce la transcripción de SLC31A1. Esta interacción entre la rápida recuperación y la regulación negativa constituye un potente bucle de retroalimentación postraduccional y traduccional que controla la entrada de cobre. [ 7 ]

Interacción con otros metales

hCTR1 es altamente selectivo para el cobre debido al rico filtro de selectividad transmembrana de metionina; la homeostasis del cobre no opera de forma aislada. [ 7 ]

Una interacción directa bien documentada, aunque aún controvertida, es con el zinc. La interacción entre el zinc y el cobre es muy compleja. El Zn(II) puede antagonizar la absorción de cobre in vivo, y un alto nivel de zinc posiblemente induce una deficiencia funcional de cobre. La terapia oral con zinc se utiliza para tratar a pacientes con enfermedad de Wilson bloqueando la absorción intestinal de cobre. Existen cuatro niveles principales de interacción: absorción intestinal, regulación transcripcional de SLC31A1, interacciones directas con hCTR1 y modulación dependiente de zinc mediada por el transportador de zinc 1. [ 7 ]

Otro importante mecanismo de interacción es la plata . El Ag(I) es químicamente similar al Cu(I), ambos son cationes monovalentes “blandos”, y la plata puede entrar en las células a través del hCTR1. Experimentalmente, se ha demostrado que los iones de plata inhiben la absorción de cobre al bloquear el hCTR1. Met43 y Met45, dentro del dominio N-terminal, son residuos clave responsables de la coordinación del Ag(I). Esta reactividad cruzada tiene implicaciones prácticas; por ejemplo, los antimicrobianos a base de plata podrían alterar la homeostasis del cobre humano al competir por el hCTR1. Además, la plata en la dieta o las altas concentraciones de cobre podrían interferir con el metabolismo del zinc y el hierro debido a las redes reguladoras compartidas. [ 7 ]

La homeostasis del cobre también se relaciona con el platino , lo cual está muy bien documentado en el contexto de la quimioterapia. El cisplatino , un fármaco de platino de uso común , ingresa a las células parcialmente a través del receptor hCTR1. Diversos estudios han encontrado una correlación significativa entre los niveles celulares de hCTR1 y la acumulación de cisplatino, así como la sensibilidad al fármaco. El aumento del cobre extracelular puede reducir la captación y la toxicidad del cisplatino, probablemente mediante la regulación negativa del hCTR1 en la membrana. Por el contrario, la quelación o la deficiencia de cobre podrían aumentar los niveles de hCTR1 y, potencialmente, potenciar la entrada de cisplatino. [ 7 ]

Interacción con acompañantes

Las chaperonas de cobre clave en las células humanas incluyen la proteína transportadora de cobre ( Atox1 ), la chaperona de cobre para la superóxido dismutasa ( CCS ) y la chaperona de cobre de la citocromo c oxidasa ( COX17 ). [ 7 ]

Importancia clínica

Enfermedades neurodegenerativas hereditarias

En 2022, se descubrió una nueva enfermedad autosómica recesiva causada por mutaciones en el gen CTR1. [ 8 ] La enfermedad se caracteriza por una deficiencia profunda de cobre en el sistema nervioso central y se manifiesta con convulsiones infantiles y neurodegeneración. El gen hCTR1 se ha relacionado con trastornos neurológicos.

El desequilibrio de cobre es un rasgo distintivo de varios trastornos neurodegenerativos, incluyendo la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson , donde los péptidos beta-amiloides se unen al cobre y generan estrés oxidativo. Además, se asocia con la enfermedad de Huntington , las enfermedades priónicas y la esclerosis lateral amiotrófica . El eje hCTR1-Atox1-ATP7A/B también se asocia con la enfermedad de Menkes y la enfermedad de Wilson ; en ambos casos, la patología se debe principalmente a mutaciones en proteínas que regulan la homeostasis del cobre, sobre todo mutaciones causantes de la enfermedad en ATP7A o ATP7B, que provocan deficiencia o sobrecarga sistémica de cobre. [ 7 ]

Además, el ojo humano, y en particular la retina, está compuesto por neuronas altamente especializadas , y el hCTR1 desempeña un papel vital en el mantenimiento de la homeostasis del cobre en los tejidos oculares. [ 7 ] Se ha informado de una mayor expresión de hCTR1 en pacientes con enfermedad de Eales y se ha identificado al cobre como un factor importante en la pérdida de visión en retinopatías isquémicas y diabéticas . [ 7 ]

Relación con el tratamiento del cáncer

hCTR1 está sobreexpresado en varios tipos de cáncer y se asocia con el pronóstico en varios tumores sólidos. Se descubrió que Atox1 y ATP7B son importantes para la resistencia a fármacos basados ​​en Pt. hCTR1 juega un papel en oncología , hCTR1 facilita la absorción de agentes quimioterapéuticos basados ​​en platino, como el cisplatino . Las células de levadura y mamíferos que carecen de CTR1 fueron resistentes al cisplatino, mientras que las células que sobreexpresan CTR1 acumularon más fármaco. Las células tumorales cuando se exponen al cisplatino a menudo reaccionan con una mayor degradación de hCTR1, por lo que se vuelven resistentes al fármaco y, simultáneamente, exhiben signos de homeostasis de cobre perturbada. [ 7 ] Los estudios de Atox1 en células cancerosas demostraron que esta chaperona de cobre es crucial para la proliferación y supervivencia de las células cancerosas. Se ha demostrado que las moléculas pequeñas dirigidas a Atox1 bloquean eficazmente el tráfico de Cu. Por esa razón, reducen la proliferación celular en líneas celulares de cáncer de pulmón, leucemia, mama, cabeza y cuello al elevar los niveles celulares de ROS y reducir los niveles celulares de NADPH y GSH. En contraste, las células sanas apenas se vieron afectadas por estas pequeñas moléculas. [ 7 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000136868 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000066150 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Zhou B, Gitschier J (agosto de 1997). "hCTR1: un gen humano para la captación de cobre identificado por complementación en levadura" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 94 (14): 7481– 7486. Bibcode : 1997PNAS...94.7481Z . doi : 10.1073/pnas.94.14.7481 . PMC 23847. PMID 9207117 .  
  6. 1 2 "Gen Entrez: SLC31A1 familia de transportadores de solutos 31 (transportadores de cobre), miembro 1" .
  7. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Peleg S , Hofmann L , Ruthstein S ( diciembre de 2025 ) . " CTR1 humano a través de las eras: hitos y funciones emergentes en la enfermedad y la terapia" . Biomolecules . 15 (12): 1739. doi : 10.3390/biom15121739 . PMC 12731240. PMID 41463392 .   Este artículo incorpora texto de esta fuente, que está disponible bajo la licencia CC BY 4.0 .
  8. ↑ Batzios S, Tal G, DiStasio AT, Peng Y, Charalambous C, Nicolaides P, et al. (agosto de 2022). " Nuevo trastorno del metabolismo del cobre causado por variantes en CTR1, un transportador de cobre de alta afinidad" . Human Molecular Genetics . 31 (24): 4121– 4130. doi : 10.1093/hmg/ddac156 . PMC 9759326. PMID 35913762 .   

Lecturas adicionales

  • Maruyama K, Sugano S (1994). "Oligo-capping: un método simple para reemplazar la estructura de la caperuza de los ARNm eucariotas con oligorribonucleótidos". Gene . 138 ( 1–2 ): 171–174 . doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 . 
  • Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (octubre de 1997). "Construcción y caracterización de una biblioteca de ADNc enriquecida en longitud completa y en el extremo 5'". Gene . 200 ( 1–2 ): 149–156 . doi : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . PMID 9373149 . 
  • Møller LB, Petersen C, Lund C, Horn N (2001). "Caracterización del gen hCTR1: organización genómica, expresión funcional e identificación de un gen procesado altamente homólogo". Gene . 257 (1): 13– 22. doi : 10.1016/S0378-1119(00)00394-2 . PMID 11054564 . 
  • Lee J, Peña MM, Nose Y, Thiele DJ (2002). "Caracterización bioquímica del transportador de cobre humano Ctr1" . The Journal of Biological Chemistry . 277 (6): 4380– 4387. Bibcode : 2002JBiCh.277.4380L . doi : 10.1074/jbc.M104728200 . PMID 11734551 . 
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  • Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, et  al. (octubre de 2005). "Hacia un mapa a escala del proteoma de la red de interacción proteína-proteína humana". Nature . 437 ( 7062): 1173– 1178. Bibcode : 2005Natur.437.1173R . doi : 10.1038/nature04209 . PMID 16189514. S2CID 4427026 .  
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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .