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Prosaposina

La prosaposina , también conocida como PSAP , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen PSAP . [ 5 ] Esta glicoproteína altamente conservada es precursora de...

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La prosaposina , también conocida como PSAP , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen PSAP . [ 5 ]

Esta glicoproteína altamente conservada es precursora de cuatro productos de escisión: saposinas A, B, C y D. Saposina es un acrónimo de S phingolipid A ctivator P r O [ S ]te IN s. [ 6 ] Cada dominio de la proteína precursora tiene aproximadamente 80 residuos de aminoácidos de longitud, con una disposición casi idéntica de los residuos de cisteína y los sitios de glicosilación. Las saposinas AD se localizan principalmente en el compartimento lisosomal , donde facilitan el catabolismo de los glicoesfingolípidos con grupos de oligosacáridos cortos . La proteína precursora existe tanto como proteína secretora como proteína de membrana integral y posee actividades neurotróficas . [ 5 ]

Las saposinas A-D son necesarias para la hidrólisis de ciertos esfingolípidos por hidrolasas lisosomales específicas. [ 7 ]

miembros de la familia

  • La saposina A fue identificada como un dominio N-terminal en el ADNc de la prosaposina antes de su aislamiento. Se sabe que estimula la hidrólisis enzimática del 4-metilumbeliferil-β-glucósido, el glucocerebrósido y el galactocerebrósido . [ 8 ]
  • La saposina B fue la primera en ser descubierta y se determinó que era necesaria como factor termoestable para la hidrólisis de sulfátidos por la arilsulfatasa A. Se la conoce con muchos nombres diferentes, como proteína activadora de esfingolípidos-1 (SAP-1), proteína activadora de sulfátidos, activador de gangliósidos GM 1 , dispersina e inespecífica. [ 9 ] Se ha observado que esta saposina en particular activa muchas enzimas a través de la interacción con los sustratos, no con las enzimas mismas.
  • La saposina C fue la segunda saposina que se descubrió y estimula la hidrólisis del glicocerebrósido por la glicosilceramidasa y del galactocerebrósido por la galactosilceramidasa.
  • La saposina D es poco conocida debido a la falta de investigación hasta el momento. Se predijo a partir de la secuencia de ADNc de la prosaposina, al igual que la saposina A. La estimulación enzimática es muy específica para esta glicoproteína en particular y aún no se comprende completamente. [ 7 ]
  • GM2A (activador del gangliósido GM2) ha sido considerado un miembro de la familia SAP y ha sido denominado SAP-3 (proteína activadora de esfingolípidos 3) [ 10 ].

Estructura

Cada saposina contiene aproximadamente 80 residuos de aminoácidos y tiene seis cisteínas igualmente ubicadas, dos prolinas y un sitio de glicosilación (dos en la saposina A, uno en cada una de las saposinas B, C y D). [ 7 ] Debido a las características de las saposinas de extrema termoestabilidad, abundancia de enlaces disulfuro y resistencia a la mayoría de las proteasas, se supone que son moléculas extremadamente compactas y rígidamente unidas por enlaces disulfuro. Cada saposina tiene una estructura α-helicoidal que se considera importante para la estimulación porque esta estructura es máxima a un pH de 4,5; que es óptimo para muchas hidrolasas lisosomales. [ 7 ] Esta estructura helicoidal se observa en todas (especialmente en la primera región), pero se ha predicho que la saposina tiene una configuración de lámina β debido a sus primeros 24 aminoácidos del extremo N. [ 9 ]

Función

Probablemente actúan aislando el sustrato lipídico del entorno de la membrana, haciéndolo así más accesible a las enzimas degradativas solubles . que contiene cuatro dominios de Saposina-B , que producen las saposinas activas después de la escisión proteolítica, y dos dominios de Saposina-A que se eliminan en la reacción de activación. Los dominios de Saposina-B también se encuentran en otras proteínas, muchas de ellas activas en la lisis de membranas. [ 14 ] [ 15 ]

Importancia clínica

Las mutaciones en este gen se han asociado con la enfermedad de Gaucher , la enfermedad de Tay-Sachs , la leucodistrofia metacromática y la deficiencia combinada de saposina . [ 6 ] [ 16 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000197746 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000004207 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ^ "Gen Entrez: prosaposina PSAP (variante de la enfermedad de Gaucher y variante de la leucodistrofia metacromática)" .
  6. 1 2 Morimoto S, Yamamoto Y, O'Brien JS, Kishimoto Y (mayo de 1990). "Distribución de proteínas saposinas (proteínas activadoras de esfingolípidos) en el almacenamiento lisosomal y otras enfermedades" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 87 (9 ) : 3493–3497 . Bibcode : 1990PNAS...87.3493M . doi : 10.1073/pnas.87.9.3493 . PMC 53927. PMID 2110365 .  
  7. 1 2 3 4 Kishimoto Y, Hiraiwa M, O'Brien JS (septiembre de 1992). "Saposinas: estructura, función, distribución y genética molecular" . Journal of Lipid Research . 33 (9): 1255– 1267. doi : 10.1016/S0022-2275(20)40540-1 . PMID 1402395 . 
  8. ↑ Morimoto S, Martin BM, Yamamoto Y, Kretz KA, O'Brien JS, Kishimoto Y (mayo de 1989). "Saposina A: segunda proteína activadora de la cerebrosidasa" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 86 (9): 3389– 3393. Bibcode : 1989PNAS...86.3389M . doi : 10.1073/pnas.86.9.3389 . PMC 287138. PMID 2717620 .  
  9. 1 2 O'Brien JS, Kishimoto Y (marzo de 1991). "Proteínas saposinas: estructura, función y papel en los trastornos de almacenamiento lisosomal humano" . FASEB Journal . 5 (3): 301– 308. doi : 10.1096/fasebj.5.3.2001789 . PMID 2001789. S2CID 40251569 .  
  10. ↑ Comité de Nomenclatura de Genes HUGO , "GM2A" , base de datos HGNC , consultado el 13 de marzo de 2016 .
  11. ^ Ahn VE, Leyko P, Alattia JR, Chen L, Privé GG (agosto de 2006). "Estructuras cristalinas de las saposinas A y C" . Ciencia de las proteínas . 15 (8): 1849–1857 . doi : 10.1110/ps.062256606 . PMC 2242594 . PMID 16823039 .  
  12. ↑ Ahn VE, Faull KF, Whitelegge JP, Fluharty AL, Privé GG (enero de 2003). "La estructura cristalina de la saposina B revela una capa dimérica para la unión de lípidos" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 100 (1): 38– 43. Bibcode : 2003PNAS..100 ...38A . doi : 10.1073/pnas.0136947100 . PMC 140876. PMID 12518053 .  
  13. 1 2 Rossmann M, Schultz-Heienbrok R, Behlke J, Remmel N, Alings C, Sandhoff K, et al. (mayo de 2008). "Estructuras cristalinas de las saposinas humanas C y D: implicaciones para el reconocimiento de lípidos e interacciones de membrana" . Structure . 16 (5). Londres: 809–817 . doi : 10.1016/j.str.2008.02.016 . PMID 18462685 .  
  14. ↑ Ponting CP (febrero de 1994). " La esfingomielinasa ácida posee un dominio homólogo a sus proteínas activadoras: saposinas B y D" . Protein Science . 3 (2): 359–361 . doi : 10.1002/pro.5560030219 . PMC 2142785. PMID 8003971 .  
  15. ↑ Hofmann K, Tschopp J (1996). "Células T citotóxicas: ¿más armas para nuevos objetivos?". Trends in Microbiology . 4 (3): 91– 94. doi : 10.1016/0966-842X(96)81522-8 . PMID 8868085 . 
  16. ↑ Harzer K, Paton BC, Poulos A, Kustermann-Kuhn B, Roggendorf W, Grisar T, et al. (octubre de 1989). "Deficiencia de proteína activadora de esfingolípidos en un paciente de 16 semanas con enfermedad de Gaucher atípica y su hermano fetal: signos bioquímicos de esfingolipidosis combinadas". European Journal of Pediatrics . 149 (1): 31– 39. doi : 10.1007/BF02024331 . PMID 2514102 .  

Lecturas adicionales

  • Gieselmann V, Zlotogora J, Harris A, Wenger DA, Morris CP (1994). " Genética molecular de la leucodistrofia metacromática" . Human Mutation . 4 (4): 233– 242. doi : 10.1002/humu.1380040402 . PMID 7866401. S2CID 23519007 .  
  • Schnabel D, Schröder M, Fürst W, Klein A, Hurwitz R, Zenk T, et  al. (febrero de 1992). "La deficiencia simultánea de las proteínas activadoras de esfingolípidos 1 y 2 es causada por una mutación en el codón de iniciación de su gen común" . The Journal of Biological Chemistry . 267 (5): 3312– 3315. doi : 10.1016/S0021-9258(19)50733-5 . PMID 1371116 . 
  • Hiraiwa M, Soeda S, Kishimoto Y, O'Brien JS (1993). "Unión y transporte de gangliósidos por prosaposina" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 89 (23): 11254– 11258. doi : 10.1073/pnas.89.23.11254 . PMC 50528. PMID 1454804 .  
  • Rorman EG, Scheinker V, Grabowski GA (1992). "Estructura y evolución del gen cromosómico de la prosaposina humana". Genomics . 13 (2): 312– 318. doi : 10.1016/0888-7543(92)90247-P . PMID 1612590 . 
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  • Morimoto S, Martin BM, Kishimoto Y, O'Brien JS (1988). "Saposin D: un activador de la esfingomielinasa". Biochemical and Biophysical Research Communications . 156 (1): 403– 410. doi : 10.1016/S0006-291X(88)80855-6 . PMID 2845979 . 
  • Dewji N, Wenger D, Fujibayashi S, Donoviel M, Esch F, Hill F, et  al. (enero de 1986). "Clonación molecular de la proteína activadora de esfingolípidos-1 (SAP-1), el activador de la sulfatasa de sulfátidos". Biochemical and Biophysical Research Communications . 134 (2): 989– 994. doi : 10.1016/S0006-291X(86)80518-6 . PMID 2868718 .