Seletracetam

El seletracetam (UCB 44212) es un fármaco derivado de la pirrolidona ^{[ 2 ]} perteneciente a la familia de los racetams , estructuralmente relacionado con el levetiracetam (nombre comercial Keppra). ^{[ 2 ] [ 3 ]} UCB Pharmaceuticals lo estaba desarrollando como un anticonvulsivo más potente y eficaz para reemplazar al levetiracetam, pero su desarrollo se ha interrumpido. ^{[ 1 ]}

Existen dos mecanismos de acción principales para el seletracetam. El primero es su unión estereoselectiva de alta afinidad a la glicoproteína 2A de la vesícula sináptica ( SV2A ). ^{[ 2 ] [ 3 ]} El seletracetam ha demostrado una potente supresión de las convulsiones en modelos de epilepsia adquirida y genética, ^{[ 3 ]} y ha sido bien tolerado por diversos modelos animales. ^{[ 3 ]} El segundo es su unión a los canales de calcio de tipo N y la prevención de la entrada de Ca ²⁺ durante la activación de alto voltaje que es típica de la epilepsia . ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]}

Aunque de estructura similar a los fármacos nootrópicos , no se espera que tenga propiedades que mejoren la función cognitiva. ^{[ 7 ]} El seletracetam se encontraba en ensayos clínicos de fase II bajo la supervisión de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), pero su producción está suspendida. ^{[ 3 ]}

La estructura molecular del seletracetam contiene elementos comunes a otros anticonvulsivos , incluidos el levetiracetam y el brivaracetam , como un sistema heterocíclico de nitrógeno. ^{[ 8 ] [ 9 ]} Al igual que el brivaracetam , el seletracetam es un derivado del levetiracetam .

Los estudios de relación estructura-actividad han concluido que la actividad anticonvulsiva más potente se encontraba en el átomo de nitrógeno amida y que esta actividad se veía potenciada aún más por grupos funcionales electronegativos cercanos , como el grupo difluoro en el seletracetam. ^{[ 10 ]}

El seletracetam es un fármaco de administración oral, tras lo cual se absorbe de forma rápida y eficaz. ^{[ 2 ]} La dosis típica es de 0,03–10  mg/kg al día (hasta 0,6 g al día). ^{[ 1 ]}

Los efectos antiepilépticos del seletracetam se deben a su alta afinidad de unión a la glicoproteína 2A de la vesícula sináptica ( SV2A ) ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ],} que forma parte de un regulador de iones de calcio . La proteína SV2A participa en la coordinación de la exocitosis de la vesícula sináptica ^{[ 11 ] [ 12 ]} , la cual induce la liberación de neurotransmisores en presencia de un influjo de Ca2 ⁺ . Se ha establecido una correlación entre la afinidad de unión del seletracetam (y sus análogos) a la SV2A y el grado de prevención de convulsiones en modelos animales ^{[ 7 ] [ 11 ] [ 13 ] .}

Además, estudios de corrientes iónicas han demostrado que el seletracetam disminuye significativamente la cantidad de corrientes de Ca2 ^{+ derivadas de alto voltaje [ 4 ]} que se han implicado en la causa del alto influjo intracelular de Ca2 ⁺ durante la actividad epiléptica . ^{[ 5 ]} Se cree que el seletracetam se une a los canales de Ca2 ⁺ de tipo N e inhibe su capacidad para permitir que los iones de calcio entren en la célula, ^{[ 4 ] [ 5 ]} aunque el fármaco no se une a los canales de tipo T que median las corrientes de Ca2 ⁺ activadas de bajo voltaje . ^{[ 2 ] [ 14 ]} El seletracetam disminuye así la excitación celular, pero no parece afectar las corrientes de Na ⁺ o K ⁺ dependientes de voltaje . ^{[ 4 ]} Se ha demostrado que el seletracetam no afecta significativamente las corrientes activadas por NMDA , AMPA , GABA , glicina o ácido kaínico . ^{[ 15 ]}

El doble efecto del seletracetam consiste en una disminución general de la cantidad de entrada de Ca2 ⁺ en la célula durante un potencial de acción debido a su unión a los canales de tipo N , lo que previene la sobreexcitación de la neurona , así como una disminución de la liberación de neurotransmisores como producto de la excitación celular debido a la interacción del fármaco con SV2A , lo que reduce la propagación de la excitación a las células cercanas. ^{[ 6 ]}

En comparación con levetiracetam , que se une al mismo sitio, ^{[ 11 ]} seletracetam se une a SV2A con una afinidad diez veces mayor. ^{[ 7 ] [ 13 ]}

No está claro por qué la molécula de seletracetam se une de forma tan específica a SV2A ni cómo SV2A afecta a la exocitosis. ^{[ 16 ]}

La biodisponibilidad oral del seletracetam es >90% ^{[ 2 ]} y su vida media es de aproximadamente 8 horas. ^{[ 1 ] [ 2 ]} El 25% del seletracetam ingerido se metaboliza y excreta sin cambios y alrededor del 53% se excreta en forma de un metabolito de ácido carboxílico inactivo . ^{[ 11 ] [ 14 ]} El principal mecanismo metabólico es la hidrólisis de una acetamida a un ácido carboxílico . ^{[ 14 ] [ 17 ]}

El seletracetam presenta una farmacocinética monocompartimental de primer orden , en la que existe una relación lineal simple entre la cantidad de fármaco administrada, el tiempo transcurrido y la cantidad de fármaco que permanece en el organismo. ^{[ 2 ]} Esto contrasta con la farmacocinética no lineal típica de los anticonvulsivos disponibles anteriormente , como el fenobarbital , la fenitolina, el valproato y la carbamazepina . ^{[ 2 ]} La ventaja de la cinética lineal es que la concentración en estado estacionario del fármaco está directa y fiablemente relacionada con la dosis administrada; esto permite ajustes de dosis sencillos y fiables.

Estudios in vitro realizados en cortes de hipocampo de roedores encontraron que el seletracetam provoca una reversión completa de los aumentos en la amplitud de la actividad de los potenciales de acción poblacionales en modelos de epilepsia. ^{[ 7 ]} Estas reducciones en los síntomas de epilepsia in vitro se presentaron a concentraciones extracelulares de 3,2 μM. ^{[ 7 ]} Esto es aproximadamente el 10 % de la concentración más efectiva de levetiracetam en pruebas similares. ^{[ 18 ]}

El seletracetam se ha probado en varios modelos animales de epilepsia, con resultados dispares.

A diferencia de los fármacos que actúan sobre los canales de sodio dependientes de voltaje , ^{[ 19 ]} se demostró que el seletracetam no tenía un efecto significativo en los resultados de la prueba de convulsiones por electrochoque máximo en ratones. ^{[ 7 ]} De manera similar, no tuvo efectos paliativos en ratones del otro modelo de convulsiones agudas más común, el modelo de inducción de convulsiones con pentilenotetrazol . ^{[ 2 ] [ 7 ] [ 14 ]}

Sin embargo, el seletracetam mostró resultados prometedores en modelos de epilepsia adquirida y genética. ^{[ 2 ] [ 7 ]} En el modelo de ratón de kindling corneal, que exhibe la capacidad anticonvulsiva de las crisis motoras generalizadas, dosis tan bajas como 0,07  mg/kg por inyección intraperitoneal (ip) y una ED ₅₀ de 0,31  mg/kg ip fueron efectivas. ^{[ 7 ]} La aparición de crisis audiogénicas —aquellas inducidas por ruido blanco— en ratones también se redujo significativamente con una ED ₅₀ de 0,17  mg/kg ip, lo que sugiere que el seletracetam reduce las convulsiones causadas por crisis clónicas . ^{[ 7 ]}

En ratas con modelo de kindling hipocampal , la gravedad de las convulsiones se redujo significativamente con dosis orales de seletracetam de 0,23  mg/kg. Esto proporciona evidencia adicional de los beneficios potenciales del seletracetam en las convulsiones motoras generalizadas. ^{[ 7 ]} El seletracetam también se desempeñó bien como método para reducir la supresión de las descargas espontáneas de espiga y onda que a menudo se asocian con la actividad de la epilepsia de ausencia . ^{[ 20 ]} Esto se demostró por su efecto en ratas con epilepsia de ausencia genética de Estrasburgo (GAERS). ^{[ 21 ]} Este modelo tuvo una ED ₅₀ de 0,15  mg/kg ip ^{[ 7 ]}

Se encontró que los roedores tenían déficits de comportamiento insignificantes como resultado de la administración de seletracetam, según lo medido por el desempeño en una tarea de rotarod . ^{[ 7 ] [ 22 ]}

A diferencia de los anticonvulsivos actualmente prescritos, como la fenitoína, el valproato y el fenobarbital , el seletracetam muestra pocos efectos secundarios en el sistema nervioso central (SNC) y se prevé que tenga bajos niveles de interacciones farmacológicas debido a su baja unión (<10%) a las proteínas plasmáticas. ^{[ 2 ] [ 23 ]} Sin embargo, no se han realizado estudios formales sobre las interacciones farmacológicas con el seletracetam. ^{[ 11 ]}

Aparte del SV2A y los canales de Ca2 ⁺ activados por alto voltaje , el seletracetam no se une significativamente a otros receptores del SNC, canales iónicos o mecanismos de recaptación. ^{[ 11 ]} Sin embargo, el seletracetam ha mostrado una ligera selectividad por los receptores de glicina. ^{[ 11 ] [ 14 ] [ 24 ]} Este fármaco no inhibe ni induce innecesariamente la acción de ninguna enzima metabolizadora humana importante, lo que reduce aún más los efectos adversos. ^{[ 23 ]}

Los primeros datos de los ensayos de fase I fueron optimistas y demostraron que el seletracetam era bien tolerado por los voluntarios humanos. ^{[ 25 ]}

En los ensayos de fase II, los efectos secundarios se limitaron al SNC, fueron de gravedad leve a moderada y la mayoría se resolvieron en 24 horas ^{[ 2 ]} y sin intervención médica. ^{[ 11 ]} Los efectos adversos más frecuentemente notificados del seletracetam fueron mareo, sensación de embriaguez, euforia, náuseas y somnolencia . ^{[ 11 ]}

El seletracetam fue bien tolerado por individuos sanos después de dosis orales únicas que oscilaron entre 2 y 600  mg, así como después de dosis bid (dos veces al día) de 200  mg. ^{[ 11 ]} Los estudios toxicológicos han demostrado que este fármaco tiene baja toxicidad oral aguda y no presenta efectos negativos significativos en el SNC, el sistema cardíaco ni el respiratorio. ^{[ 11 ]} Dosis altas de 2000  mg/kg por día (en ratones y ratas) y superiores a 600  mg/kg por día (en perros) fueron mal toleradas. ^{[ 11 ]}

Los ensayos clínicos de fase II de seletracetam estaban en curso, pero en julio de 2007 la compañía declaró que el desarrollo del fármaco se había suspendido. ^{[ 3 ]} Aunque los ensayos de fase II realizados mostraron éxito, este fue menor de lo esperado dado el desempeño de seletracetam en modelos animales. ^{[ 1 ]} No se conocen ensayos de fase IIb ni de fase III . ^{[ 3 ]}

En 2010, el desarrollo de seletracetam se detuvo en favor del desarrollo de brivaracetam , una variante más reciente del fármaco. ^{[ 1 ]}