Teoría del acoplamiento de la olfacción

La teoría de acoplamiento de la olfacción propone que el olor de una molécula odorífera se debe a una serie de interacciones débiles no covalentes entre el odorante [un ligando] y uno o más receptores odoríferos acoplados a proteínas G (presentes en el epitelio nasal ). Estas incluyen fuerzas intermoleculares , como interacciones dipolo-dipolo y de Van der Waals , así como enlaces de hidrógeno . ^{[ 1 ] [ 2 ]} Entre las interacciones propuestas más específicas se incluyen las interacciones metal-ión, ión-ión , catión-pi y apilamiento pi . Las interacciones pueden verse influenciadas por el efecto hidrofóbico . Los cambios conformacionales también pueden tener un impacto significativo en las interacciones con los receptores, ya que se ha demostrado que los ligandos interactúan entre sí sin estar en su conformación de menor energía. ^{[ 3 ]}

Si bien esta teoría del reconocimiento de olores se ha descrito previamente como la teoría de la forma de la olfacción, ^{[ 4 ]} que considera principalmente la forma y el tamaño molecular, este modelo anterior es demasiado simplificado, ya que dos sustancias odoríferas pueden tener formas y tamaños similares, pero están sujetas a diferentes fuerzas intermoleculares y, por lo tanto, activan diferentes combinaciones de receptores olfativos , lo que permite que el cerebro las distinga como olores diferentes. Otros nombres para el modelo, como "llave y cerradura" y "mano en guante", también son nombres inapropiados: solo hay 396 receptores olfativos únicos y demasiados olores distinguibles para una correlación uno a uno entre una sustancia odorífera y un receptor. ^{[ 2 ]}

En un artículo fundamental publicado en 2023 en Nature , que concuerda con la descripción anterior de la teoría de acoplamiento, Billesbølle y colaboradores utilizan microscopía crioelectrónica para determinar por primera vez la estructura de un receptor olfativo humano activado por un odorante, concretamente el OR51E2 activado por propionato. Los autores indican que «el propionato se une a una pequeña cavidad en el OR51E2 que está completamente ocluida del disolvente externo. Se une mediante dos tipos de contacto: enlaces iónicos y de hidrógeno específicos, y contactos hidrofóbicos no específicos». Debido a la forma específica del sitio de unión, se afirma que el OR51E2 es específico para el propionato y «no se une a ácidos grasos con cadenas de carbono más largas». ^{[ 5 ] [ 6 ]}

La teoría de acoplamiento de la olfacción se basaba anteriormente en las propiedades conocidas de otros receptores acoplados a proteínas G que se habían cristalizado, así como en predicciones estructurales dada la estructura primaria conocida, para producir un modelo probable de receptor olfativo. ^{[ 1 ]} Aunque los receptores olfativos son similares a otros receptores acoplados a proteínas G, existen diferencias notables en la estructura primaria que hacen inviables las comparaciones exactas. ^{[ 7 ]} Debido a esto, las estructuras predichas de los receptores olfativos se han visto facilitadas por el desarrollo de nuevo software de predicción de estructuras. ^{[ 8 ]} A partir de estos datos, se han desarrollado modelos de unión odorante-receptor más simples en ideas más matizadas que consideran la distorsión de moléculas flexibles para formar interacciones óptimas con los socios de unión. Estas modificaciones ayudan a que el modelo se ajuste mejor a lo que se sabe del acoplamiento molecular de receptores acoplados a proteínas G no olfativos.

En 1949, RW Moncrieff publicó un artículo en American Perfumer titulado "Qué es el olor: una nueva teoría", que utilizó la noción de Linus Pauling de interacciones moleculares basadas en la forma para proponer una teoría del olor basada en la forma. ^{[ 9 ]} Esta superó la antigua teoría de la vibración de la olfacción y, renombrada como teoría del acoplamiento de la olfacción para reflejar con mayor precisión una gama de interacciones no covalentes además de la forma, sigue siendo la teoría predominante, tanto en la química de fragancias comerciales como en la biología molecular académica. Tres años después de que Moncrieff propusiera la teoría, John Amoore especuló además que los más de diez mil olores distinguibles por el sistema olfativo humano resultaban de la combinación de siete olores primarios básicos que se correlacionaban con receptores de olor para cada uno, de manera similar a como el espectro de colores percibidos en la luz visible se genera por la activación de tres receptores de color primarios. ^{[ 10 ]} Los siete olores primarios de Amoore incluían sudoroso, espermático, a pescado, a malta, a orina y almizclado. Su trabajo más convincente se centró en el olor alcanforado, para el cual postuló una cavidad hemisférica en la que podrían unirse moléculas esféricas, como el alcanfor , el ciclooctano y el naftaleno .

Cuando Linda Buck y Richard Axel publicaron su investigación ganadora del Premio Nobel sobre los receptores olfativos en 1991, identificaron en ratones 1000 receptores acoplados a proteínas G utilizados para la olfacción. ^{[ 11 ]} Dado que todos los tipos de receptores de proteínas G conocidos actualmente se activan mediante la unión (acoplamiento) de moléculas con conformaciones (formas) altamente específicas e interacciones no covalentes, se supone que los receptores olfativos funcionan de manera similar. Investigaciones posteriores sobre los sistemas olfativos humanos identificaron 347 receptores olfativos.

Una versión reciente de la teoría de la forma, también conocida como teoría del odotopo o teoría de la forma débil, sostiene que una combinación de receptores activados es responsable de cualquier olor, a diferencia del modelo anterior de un receptor, una forma, un olor. En el modelo del odotopo, los receptores reconocen solo pequeñas características estructurales en cada molécula, y el cerebro se encarga de procesar la señal combinada para interpretar el olor. Gran parte del trabajo actual sobre la teoría del acoplamiento se centra en el procesamiento neuronal, en lugar de la interacción específica entre el odorante y el receptor que genera la señal original. ^{[ 12 ]}

El estudio estructural de microscopía crioelectrónica de 2023 sobre la unión del propionato al receptor olfativo humano OR51E2, publicado en Nature, es totalmente coherente con la teoría de acoplamiento de la olfacción para el odorante y el receptor específicos involucrados. ^{[ 5 ] [ 6 ]}

Se han realizado numerosos estudios para dilucidar la compleja relación entre el acoplamiento de una molécula olorosa y su carácter olfativo percibido, y los químicos especializados en fragancias han propuesto modelos estructurales para los olores del ámbar, el sándalo y el alcanfor, entre otros.

Un estudio de Leslie B. Vosshall y Andreas Keller, publicado en Nature Neuroscience en 2004, puso a prueba varias predicciones clave de la teoría de la vibración alternativa y no encontró apoyo experimental para ella. ^{[ 13 ] [ 14 ]} Vosshall describió los datos como "consistentes con la teoría de la forma", aunque añadió que "no la demuestran". ^{[ 15 ]}

Otro estudio también demostró que el volumen molecular de los odorantes puede determinar los límites superiores de las respuestas neuronales de los receptores olfativos en Drosophila . ^{[ 16 ]}

Un artículo de Chemical & Engineering News de 2015 sobre el debate "forma" versus "vibración" señala que en la "agria controversia de casi dos décadas... por un lado están la mayoría de los científicos sensoriales que argumentan que nuestros receptores olfativos detectan moléculas de aroma específicas en función de sus formas y propiedades químicas. Por otro lado están unos pocos científicos que postulan que un receptor olfativo detecta las frecuencias vibracionales de una molécula de olor". ^{[ 17 ]} El artículo indica que un nuevo estudio, dirigido por Block et al., apunta a la teoría vibracional de la olfacción, al no encontrar evidencia de que los receptores olfativos distingan los estados vibracionales de las moléculas. Específicamente, Block et al. ^{[ 18 ]} informan que el receptor humano de reconocimiento de almizcle , OR5AN1, identificado utilizando un sistema de expresión de receptores olfativos heterólogos y que responde robustamente a la ciclopentadecanona y la muscona , no logra distinguir los isótopos de estos compuestos in vitro. Además, el receptor de reconocimiento de (metiltio)metanotiol del ratón, MOR244-3, así como otros receptores olfativos humanos y de ratón seleccionados , respondieron de manera similar a los isótopos normales, deuterados y de carbono-13 de sus respectivos ligandos, lo que coincide con los resultados obtenidos con el receptor de almizcle OR5AN1. Basándose en estos hallazgos, los autores concluyen que la teoría de vibración propuesta no se aplica al receptor de almizcle humano OR5AN1, al receptor de tiol del ratón MOR244-3 ni a otros receptores olfativos examinados. Adicionalmente, el análisis teórico realizado por los autores muestra que el mecanismo de transferencia de electrones propuesto para las frecuencias vibracionales de los odorantes podría suprimirse fácilmente por los efectos cuánticos de los modos vibracionales moleculares no odorantes. Los autores concluyen: «Estas y otras preocupaciones sobre la transferencia de electrones en los receptores olfativos , junto con nuestros extensos datos experimentales, ponen en duda la plausibilidad de la teoría de vibración».

Al comentar sobre este trabajo, Vosshall escribe: "En PNAS, Block et al.... trasladan el debate 'forma vs. vibración' de la psicofísica olfativa a la biofísica de los propios receptores olfativos. Los autores realizan un sofisticado ataque multidisciplinario a los principios centrales de la teoría de la vibración utilizando química orgánica sintética, expresión heteróloga de receptores olfativos y consideraciones teóricas para no encontrar evidencia que respalde la teoría de la vibración del olfato". ^{[ 4 ]} Mientras que Turin comenta que Block usó "células en una placa en lugar de dentro de organismos completos" y que "expresar un receptor olfativo en células de riñón embrionario humano no reconstituye adecuadamente la naturaleza compleja de la olfacción ..." Vosshall responde: "Las células de riñón embrionario no son idénticas a las células de la nariz... pero si se observan receptores, es el mejor sistema del mundo". ^{[ 17 ]}

• A pesar de numerosos estudios, la teoría del acoplamiento aún no ha descubierto relaciones estructura-olor con gran poder predictivo. ^{[ 19 ]}
• Las moléculas de forma similar con diferentes vibraciones moleculares tienen olores distintos ( experimento con metaloceno y sustitución de hidrógeno molecular por deuterio ). ^{[ 20 ]} En el experimento con metaloceno , Turin observa que, si bien el ferroceno y el niqueloceno tienen estructuras moleculares tipo sándwich casi idénticas, poseen olores distintos. Sugiere que "debido al cambio de tamaño y masa, los diferentes átomos metálicos dan frecuencias diferentes para aquellas vibraciones que los involucran", ^{[ 20 ]} una observación que es compatible con la teoría de la vibración. Sin embargo, se ha observado que, a diferencia del ferroceno, el niqueloceno se descompone rápidamente en el aire y el olor a cicloalqueno observado para el niqueloceno, pero no para el ferroceno, podría simplemente reflejar la descomposición del niqueloceno que produce cantidades traza de hidrocarburos como el ciclopentadieno. ^{[ 2 ]} El desafío con respecto al olor de moléculas con estructuras similares es contrario a los resultados obtenidos con análogos de silicio de bourgeonal y lilial , que a pesar de sus diferencias en vibraciones moleculares tienen olores similares y activan de manera similar el receptor humano más sensible, hOR17-4, ^{[ 21 ]} con estudios que muestran que el receptor de almizcle humano OR5AN1 responde de manera idéntica a los almizcles deuterados y no deuterados ^{[ 18 ]} y con la comparación de neuronas individuales de la respuesta del receptor olfativo a odorantes deuterados y no deuterados. ^{[ 22 ]}
• Las moléculas con formas diferentes pero vibraciones moleculares similares tienen olores similares (debido a la sustitución de los enlaces dobles de carbono por átomos de azufre y a los odorantes ámbar de formas dispares).
• Ocultar los grupos funcionales no oculta el olor característico del grupo. Sin embargo, esto no siempre es así, ya que los arilisonitrilos orto -sustituidos ^{[ 23 ]} y los tiofenoles ^{[ 24 ]} tienen olores mucho menos desagradables que los compuestos originales.
• Las moléculas muy pequeñas de forma similar, que parecen más propensas a ser confundidas por un sistema basado en la forma, tienen olores extremadamente distintivos, como el sulfuro de hidrógeno . Sin embargo, se ha sugerido que metales como el Cu(I) pueden estar asociados con un sitio metalorreceptor en la olfacción para volátiles de olor fuerte que también son buenos ligandos de coordinación de metales, como los tioles. ^{[ 25 ] [ 26 ]} Esta hipótesis fue confirmada en los casos específicos de receptores olfativos de ratón y humanos sensibles a tioles. ^{[ 27 ] [ 28 ]}
• Se afirma que las descripciones de olores en la literatura sobre olfacción se correlacionan más fuertemente con sus frecuencias vibracionales que con su forma molecular. ^{[ 29 ]}

• Teoría del odotopo
• Teoría vibracional del olfato

• Burr, Chandler (2003). El emperador del perfume: Una historia de perfume, obsesión y el último misterio de los sentidos . Nueva York: Random House. ISBN 978-0-375-50797-7.
• Turin, Luca (2006). El secreto del aroma . Londres: Faber & Faber. ISBN 978-0-571-21537-9.
• Zozulya, Sergey; Echeverri, Fernando; Nguyen, Trieu (2001). "El repertorio de receptores olfativos humanos" . Genome Biology . 2 (6): research0018.1. doi : 10.1186/gb-2001-2-6-research0018 . PMC 33394. PMID 11423007 .