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Silibinina

La silibinina ( DCI ), también conocida como silibina (ambas derivadas de Silybum , el nombre genérico de la planta de la que se extrae), es el principal componente activo de la...

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La silibinina ( DCI ), también conocida como silibina (ambas derivadas de Silybum , el nombre genérico de la planta de la que se extrae), es el principal componente activo de la silimarina , un extracto estandarizado del cardo mariano , que contiene una mezcla de flavonolignanos compuesta por silibinina, isosilibinina , silicristina , silidianina y otros. La silibinina en sí es una mezcla de dos diastereómeros , silibina A y silibina B, en una proporción aproximadamente equimolar. [ 1 ]

En algunos países europeos, la silibinina está disponible como parte del extracto de silimarina para uso oral y como solución acuosa que contiene la sal disódica de dihemisuccinato para inyección intravenosa. El extracto también está disponible en otras regiones como complemento alimenticio .

Usos médicos

Intoxicación por amanita

La silibinina intravenosa (específicamente la forma hidrosoluble de succinato disódico de silibinina-C-2',3-dihidrógeno [silibinina dihemisuccinato disódico], [ 2 ] nombre comercial Legalon ) está aprobada en Europa para la intoxicación por Amanita . No está aprobada en EE. UU., pero puede obtenerse a través del mecanismo IND de acceso ampliado. [ 3 ] Esta forma no se encuentra en la lista de medicamentos aprobados por la Agencia Europea de Medicamentos , lo que significa que, si está aprobada en Europa, solo lo está por algunas agencias nacionales específicas. No se encuentra en la lista de la Agencia Italiana de Medicamentos .

Otros usos hepatoprotectores

En 2012, el compuesto dihemisuccinato disódico recibió la designación de medicamento huérfano para la prevención de la hepatitis C recurrente en receptores de trasplante de hígado por parte de la Comisión Europea . [ 4 ]

Los productos orales que contienen silibinina están aprobados en algunos países de la UE como terapia coadyuvante en la hepatitis crónica y la cirrosis . [ 5 ] La Agencia Europea de Medicamentos publicó un informe de evaluación sobre las formas orales del fruto de S. marianum en 2018, en el que el uso hepatoprotector se enumera como "bien establecido" en Austria, Bélgica, Croacia, República Checa, Estonia, Francia, Alemania, Letonia, Lituania, España y Eslovaquia. [ 6 ] En Italia, está aprobado bajo la marca Legalon como un extracto etanólico de S. marianum . [ 7 ]

Existe evidencia limitada que respalde el uso de productos que contienen silibinina como suplemento en personas con enfermedad hepática crónica . Una revisión sistemática y un metaanálisis concluyeron que la silimarina no afecta la mortalidad por todas las causas en personas con cirrosis, pero puede ayudar a prevenir la mortalidad relacionada con el hígado en esos pacientes. [ 8 ] Existe evidencia mixta sobre la silibinina como agente antiinflamatorio en la enfermedad hepática relacionada con el alcohol o la enfermedad del hígado graso no alcohólico , y los ensayos continúan. [ 9 ] Hay poca evidencia que respalde un efecto antiviral significativo del cardo mariano en la hepatitis C crónica . [ 10 ] [ 11 ]

Usos médicos potenciales

Se está investigando la silibinina para determinar si puede tener un papel en el tratamiento del cáncer (por ejemplo, debido a su inhibición de la señalización de STAT3 ). [ 12 ]

La silibinina tiene varios mecanismos potenciales que podrían beneficiar la piel. Estos incluyen efectos quimioprotectores contra toxinas ambientales, efectos antiinflamatorios , protección contra la fotocarcinogénesis inducida por UV , protección contra quemaduras solares, protección contra la hiperplasia epidérmica inducida por UVB y reparación del ADN para el daño del ADN inducido por UV ( roturas de doble cadena ). [ 13 ] Estudios en ratones demuestran una protección significativa sobre el comportamiento similar a la depresión inducido por estrés leve crónico impredecible (CUMS) en ratones [ 14 ] y un aumento de la cognición en ratas envejecidas como resultado del consumo de silimarina. [ 15 ] Hay investigaciones sobre si ayuda a tratar la enfermedad hepática esteatósica asociada a la disfunción metabólica . [ 16 ]

Debido a sus propiedades inmunomoduladoras , [ 17 ] quelantes de hierro y antioxidantes , esta hierba tiene el potencial de ser utilizada en pacientes con beta-talasemia que reciben transfusiones de sangre regulares y sufren de sobrecarga de hierro . [ 18 ]

Farmacología

La baja solubilidad en agua y la escasa biodisponibilidad de la silimarina llevaron al desarrollo de formulaciones mejoradas. Silipide (nombre comercial Siliphos , que no debe confundirse con el compuesto para el tratamiento de agua del mismo nombre, un polifosfato vítreo que contiene sodio, calcio, magnesio y silicato, formulado para el tratamiento de problemas de agua), un complejo de silimarina y fosfatidilcolina (un fosfolípido de la lecitina ), es aproximadamente 10 veces más biodisponible que la silimarina. [ 19 ] Un estudio anterior concluyó que Siliphos tiene una biodisponibilidad 4,6 veces mayor. [ 20 ] También se ha informado que el complejo de inclusión de silimarina con β- ciclodextrina es mucho más soluble que la silimarina misma. [ 21 ] Asimismo, se han preparado glucósidos de silibina, que muestran una mejor solubilidad en agua e incluso un efecto hepatoprotector más potente. [ 22 ]

Se ha demostrado que la silimarina, al igual que otros flavonoides , inhibe el eflujo celular mediado por la glicoproteína P. [ 23 ] La modulación de la actividad de la glicoproteína P puede alterar la absorción y la biodisponibilidad de fármacos que son sustratos de esta enzima. Se ha informado que la silimarina inhibe las enzimas del citocromo P450 , por lo que no se puede descartar una interacción con fármacos que se eliminan principalmente por estas enzimas. [ 24 ]

Toxicidad

Según un estudio in vitro, la silibinina y todos los demás compuestos presentes en la silimarina, especialmente la silicristina , bloquearon el transportador MCT8 . [ 25 ] No existe información clínica publicada que demuestre que la silimarina o la silibinina causen problemas de tiroides. De hecho, un ensayo clínico halló que la silimarina ayudó a prevenir la supresión tiroidea que suele producirse con el fármaco litio. [ 26 ]

La investigación sobre el cardo mariano y la silimarina en mujeres embarazadas es limitada. Sin embargo, el único ensayo clínico conocido solo encontró beneficios, incluyendo, entre otros, el tratamiento eficaz de la colestasis intrahepática del embarazo. [ 27 ] [ 28 ] La silimarina tampoco presenta potencial embriotóxico en modelos animales. [ 29 ] [ 30 ]

Un ensayo clínico de fase I en humanos con cáncer de próstata, diseñado para estudiar los efectos de la silibinina en dosis altas, encontró que 13 gramos diarios fueron bien tolerados en pacientes con cáncer de próstata avanzado, siendo la toxicidad hepática asintomática ( hiperbilirrubinemia y elevación de la alanina aminotransferasa ) el evento adverso más común. [ 31 ]

Biotecnología

La silimarina se extrae habitualmente del fruto de Silybum marianum (cardo lechero). En el fruto remojado en agua, el 41 % de la masa corresponde al pericarpio y el 52 % a la semilla. Casi todo el contenido de flavolignano se encuentra en el pericarpio. [ 32 ] Según la EMA, se han utilizado acetona, etanol, acetato de etilo y metanol para la extracción. [ 6 ]

La silimarina se puede producir en callos y suspensiones celulares de Silybum marianum . Las pirazincarboxamidas sustituidas se pueden utilizar como elicitores abióticos de la producción de flavolignano. [ 33 ]

Biosíntesis

La biosíntesis de silibinina A y silibinina B se compone de dos partes principales: taxifolina y alcohol coniferílico . [ 34 ] [ 35 ]

El alcohol coniferílico se sintetiza en la cubierta de la semilla del cardo mariano. El proceso comienza con la transformación de fenilalanina en ácido cinámico, mediada por la fenilalanina amoníaco-liasa . [ 36 ] El ácido cinámico pasa luego por dos rondas de oxidación por la trans-cinamato 4-monooxigenasa y la 4-cumarato 3-hidroxilasa para dar ácido cafeico . El alcohol en posición meta se metila por la cafeato 3- O- metiltransferasa para producir ácido ferúlico . A partir del ácido ferúlico, la producción de alcohol coniferílico se lleva a cabo mediante la 4-hidroxicinamato CoA ligasa , la cinamoil CoA reductasa y la cinamil alcohol deshidrogenasa . [ 34 ]

En el caso de la taxifolina, sus genes para la biosíntesis pueden sobreexpresarse en las flores, ya que la transcripción depende de la luz. La producción de taxifolina utiliza una vía similar a la de la síntesis del ácido p -cumárico, seguida de una elongación triple de la cadena de carbono con malonil-CoA y ciclación por chalcona sintasa y chalcona isomerasa para producir naringenina . La taxifolina se obtiene mediante la flavanona 3-hidroxilasa y la flavonoide 3'-monooxigenasa . [ 34 ]

Para fusionar la taxifolina y el alcohol coniferílico, la taxifolina puede translocarse desde la flor hasta la cubierta de la semilla a través de la vía del simplasto . Tanto la taxifolina como el alcohol coniferílico serán oxidados por la ascorbato peroxidasa 1 para permitir la reacción de un solo electrón que acopla dos fragmentos, generando silibina (silibinina A + silibinina B). [ 34 ]

Biosíntesis de silibina (silibinina A y silibinina B)

Referencias

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Lecturas adicionales

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