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linfoma de Burkitt

El linfoma de Burkitt es un cáncer del sistema linfático , particularmente de los linfocitos B que se encuentran en el centro germinal . Recibe su nombre de Denis Parsons Burkit...

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El linfoma de Burkitt es un cáncer del sistema linfático , particularmente de los linfocitos B que se encuentran en el centro germinal . Recibe su nombre de Denis Parsons Burkitt , el cirujano irlandés que describió por primera vez la enfermedad en 1958 mientras trabajaba en África ecuatorial . [ 1 ] [ 2 ] Es una forma de cáncer muy agresiva que a menudo, aunque no siempre, se manifiesta después de que una persona desarrolla inmunodeficiencia adquirida por infección con el virus de Epstein-Barr o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) . [ 3 ] [ 4 ]

La tasa de curación general del linfoma de Burkitt en los países desarrollados es de aproximadamente el 90 %. El linfoma de Burkitt es poco común en adultos, en quienes tiene un peor pronóstico . [ 5 ]

Clasificación

Niño nigeriano de siete años con antecedentes de varios meses de inflamación de la mandíbula que había sido tratada con antibióticos: El tumor estaba ulcerado y supuraba.
Un paciente con linfoma de Burkitt que muestra alteración de los dientes y obstrucción parcial de las vías respiratorias.

El linfoma de Burkitt se puede dividir en tres variantes clínicas principales: la endémica, la esporádica y la asociada a inmunodeficiencia . [ 5 ] Por morfología (es decir, aspecto microscópico), inmunofenotipo y genética, las variantes del linfoma de Burkitt son similares. [ 5 ]

  • La variante endémica (también llamada "variante africana") ocurre con mayor frecuencia en niños que viven en regiones donde la malaria es endémica (como África ecuatorial , Brasil y Papúa Nueva Guinea ). [ 6 ] La infección por el virus de Epstein-Barr (VEB) se encuentra en casi todos los pacientes. [ 5 ] Se cree que la malaria crónica reduce la resistencia al VEB, lo que permite que ocurra la infección por VEB. La enfermedad afecta característicamente la mandíbula u otro hueso facial , el abdomen , el ciego , el íleon distal , los ovarios , el riñón o la mama . [ 6 ] [ 3 ] Menos del 10% de los casos presentan afectación del sistema nervioso central, que generalmente se manifiesta como parálisis de los nervios craneales o compresión de la médula espinal . [ 3 ]
  • El linfoma de Burkitt de tipo esporádico (también conocido como "no africano") es la variante más común que se encuentra en lugares donde la malaria no es endémica, como América del Norte y partes de Europa. [ 5 ] La mediana de inicio es a los 10 años de edad, pero también hay picos a los 40 y 75 años. [ 3 ] Los hombres tienen de 3 a 4 veces más probabilidades de verse afectados en comparación con las mujeres. [ 3 ] Las células tumorales tienen una apariencia similar a las del linfoma de Burkitt endémico clásico. Los linfomas de Burkitt de tipo esporádico se asocian con menos frecuencia al virus EBV en comparación con la variante endémica; con un 20-30% de los casos atribuidos al EBV (más comúnmente en adultos mayores de 50). [ 3 ] La mandíbula se ve afectada con menos frecuencia en esta variante. [ 5 ] La región abdominal es el sitio más común de afectación, a menudo en el cuadrante inferior derecho. [ 5 ] [ 3 ] La médula ósea está afectada en el 30-35% de los casos y el sistema nervioso central en aproximadamente el 20% de los casos (generalmente afectando las meninges , o la membrana que recubre el cerebro y la médula espinal). [ 3 ]
  • El linfoma de Burkitt asociado a inmunodeficiencia generalmente se asocia con la infección por VIH , pero también puede ocurrir en pacientes postrasplante. [ 7 ] [ 5 ] La edad media de inicio de la variante asociada a inmunodeficiencia es entre los 40 y 45 años y es igualmente prevalente en hombres y mujeres. [ 3 ] Constituye el 40% de los linfomas asociados al VIH y generalmente ocurre en aquellos con recuentos normales de células T CD4+ . [ 3 ] El VEB se detecta en el 25-40% de los casos y las áreas comunes de afectación incluyen el tracto gastrointestinal, los ganglios linfáticos y la médula ósea, con un 20-30% de las personas afectadas que presentan afectación del sistema nervioso central. [ 3 ]

El linfoma de Burkitt se asocia comúnmente con la infección de linfocitos B por el VEB y, en estos casos, se considera una forma de las enfermedades linfoproliferativas asociadas al virus de Epstein-Barr . [ 8 ] La variante endémica del linfoma de Burkitt se asocia casi siempre con la infección por VEB. [ 9 ] El hecho de que algunos casos de linfoma de Burkitt no involucren el VEB permite que muchos casos de la enfermedad no sean causados ​​ni promovidos por el VEB; es decir, el virus podría ser un virus pasajero inocente en estos casos. Sin embargo, la presencia casi ubicua del virus en la variante endémica del linfoma de Burkitt sugiere que contribuye al desarrollo y/o progresión de esta variante. [ 10 ] Recientemente se ha descubierto que el panorama mutacional en el linfoma de Burkitt difiere entre tumores con y sin infección por VEB, lo que refuerza aún más el papel del virus en el origen de la enfermedad. [ 11 ]

Fisiopatología

Genética

Casi todos los casos de linfoma de Burkitt se caracterizan por una desregulación del gen c-myc mediante una de tres translocaciones cromosómicas que colocan el gen myc bajo el control de un potenciador del gen de la inmunoglobulina. [ 4 ] [ 12 ] El gen MYC se encuentra en 8q24 .

  • La variante más común es t(8;14)(q24;q32), que representa entre el 70 y el 80 % de los casos. [ 3 ] Esta implica la translocación del oncogén c-myc del cromosoma 8 a la región de la cadena pesada de inmunoglobulina del cromosoma 14. También se ha identificado una variante de esta, una translocación triple, t(8;14;18). [ 13 ]
  • Otra variante es t(2;8)(p12;q24). [ 14 ] Esto implica que el oncogén myc se transloca del cromosoma 8 al locus Ig kappa en el cromosoma 2. Este tipo de translocación se observa en el 15% de los casos de linfoma de Burkitt.
  • Una variante rara es t(8;22)(q24;q11). [ 14 ] Este tipo implica la translocación del oncogén myc del cromosoma 8 al locus Ig lambda en el cromosoma 22. Este tipo de translocación está presente en aproximadamente el 5% de los casos de linfoma de Burkitt.

El gen c-myc, ubicado en el cromosoma 8, pertenece a la familia de genes MYC, que regulan la transcripción celular y se asocia con el linfoma de Burkitt. ​​[ 15 ] [ 16 ] La expresión del gen c-myc induce la síntesis de factores de transcripción que aumentan la expresión de otros genes implicados en la glucólisis aeróbica . [ 15 ] En última instancia, un aumento de la glucólisis aeróbica contribuye a proporcionar la energía necesaria para el crecimiento celular. [ 15 ] La translocación del gen c-myc a la región IGH, IGK o IGL lo sitúa en una ubicación del genoma cercana a los potenciadores de inmunoglobulinas, lo que incrementa su expresión. [ 15 ] En general, esta translocación conduce a una mayor proliferación celular, característica del linfoma de Burkitt. ​​[ 15 ] También pueden existir mutaciones puntuales en el gen c-myc translocado, lo que resulta en una proteína c-myc hiperactiva. [ 15 ]

Las translocaciones de Bcl-2, que se observan con frecuencia en los linfomas foliculares y otros linfomas no Hodgkin de células B, no se producen en los linfomas de Burkitt. ​​[ 3 ]

Una de las translocaciones de MYC descritas anteriormente se observa en el 90% de los casos de linfoma de Burkitt, pero estas translocaciones oncogénicas no suelen ser suficientes para causar linfoma; también deben estar presentes otras mutaciones. [ 3 ] Estas mutaciones adicionales incluyen mutaciones del supresor tumoral TP53 , que interactúa con el supresor tumoral p53 (que generalmente causa apoptosis en las células B que portan la oncoproteína MYC desordenada). Pero con TP53 y p53 mutados, la apoptosis se bloquea y las células B oncogénicas pueden proliferar sin control. [ 3 ] Los supresores tumorales ARF y USP7 también están frecuentemente mutados en el linfoma de Burkitt, lo que lleva a la inhibición del supresor tumoral p53 por MDM2 , lo que luego conduce a una mayor oncogénesis. [ 3 ] SIN3A , un regulador de MYC, que actúa para inhibir MYC desacetilándolo , a menudo está inactivado en el linfoma de Burkitt. [ 3 ] Además, las mutaciones secuenciales de las helicasas de ARN (implicadas en la síntesis de ARN) DDX3X (ubicada en el cromosoma x ) y DDX3Y (ubicada en el cromosoma y ) conducen a la oncogénesis de MYC en el linfoma de Burkitt. ​​[ 17 ] Al principio del proceso de patogénesis, las mutaciones de DDX3X limitan la traducción (síntesis de proteínas), lo que permite a las células del linfoma escapar del estrés proteotóxico y la apoptosis inducidos por MYC; posteriormente, las mutaciones de DDX3Y restauran la síntesis de proteínas de alto nivel (al producir la maquinaria de traducción ) y conducen a una mayor proliferación de las células tumorales. [ 17 ] Se cree que estas mutaciones secuenciales de DDX3X y DDX3Y explican parcialmente por qué el linfoma de Burkitt es más común en hombres, ya que la helicasa de ARN DDX3Y solo se encuentra en el cromosoma Y. [ 3 ]

Las mutaciones que afectan al factor de transcripción TCF3 y a su regulador negativo ID3 se encuentran en aproximadamente el 70% de los casos de linfoma de Burkitt. ​​[ 3 ] [ 4 ] Estas mutaciones impiden que ID3 se una a TCF3 y lo inhiba; por lo tanto, el TCF3 hiperactivo activa los receptores de células B que activan PI3K y mTOR , así como los genes de las cadenas pesadas y ligeras de Ig, lo que contribuye a la oncogénesis. [ 15 ] [ 3 ] Las mutaciones de TCF3 e ID3 conducen a receptores de células B continuamente activos, lo que explica el alto nivel de proliferación observado en el linfoma de Burkitt. ​​[ 3 ] Las mutaciones de ID3 y TCF3 raramente se observan en otros linfomas de células B agresivos; por lo tanto, pueden usarse para orientar estudios diagnósticos adicionales si se identifican. [ 4 ]

Los reguladores del ciclo celular Ciclina D3 y p16 también pueden activarse y desactivarse respectivamente en el linfoma de Burkitt; lo que conduce a una proliferación masiva de células tumorales. [ 3 ]

Se ha descubierto que algunos mecanismos epigenéticos desempeñan un papel en la patogénesis del linfoma de Burkitt. ​​FBXO11 es un regulador de la cromatina. Al activar la ubiquitina ligasa , FBXO11 provoca la ubiquitinación de BCL6 , lo que hace que sea degradado por el proteasoma. [ 3 ] Normalmente, BCL6 ayuda a las células B a madurar en el centro germinal y a producir anticuerpos específicos para los antígenos encontrados. En el linfoma de Burkitt, FBXO11 se desactiva, lo que conduce a una mayor activación de BCL6, que a su vez provoca una mayor proliferación y una menor maduración de las células B del centro germinal, promoviendo así la linfomagénesis. [ 3 ]

Los linfomas de Burkitt asociados al VEB presentan una mayor actividad de expresión de la citidina desaminasa inducida por activación , que es un mutagénico; esto provoca que los linfomas de Burkitt asociados al VEB tengan más mutaciones que los tipos no asociados al VEB. Los subtipos de linfoma de Burkitt no asociados al VEB suelen presentar desregulación de la ciclina D3 y p53 mutada e inactivada. [ 3 ]

Virología

El papel completo del VEB en la patogénesis del linfoma de Burkitt endémico no está completamente dilucidado, pero se ha demostrado que causa daño al ADN, disfunción de los telómeros e inestabilidad genómica. [ 18 ] [ 16 ] Aunque los mecanismos patogénicos específicos del VEB en el linfoma de Burkitt no están claros, ha habido interés en dilucidar aún más estos aspectos, particularmente con el auge de la transcriptómica. Los miRNA BART están codificados por el genoma del VEB y se expresan en gran medida en las células infectadas por el VEB. [ 19 ] Debido a su capacidad de unirse a secuencias de ARNm complementarias y, por lo tanto, prevenir la expresión génica, los miRNA BART ayudan a las células infectadas por el VEB a evitar la detección por el sistema inmunitario. Los miRNA BART contribuyen así a la supervivencia y proliferación de las células infectadas por el VEB. [ 19 ] Los miRNA BART podrían resultar ser una nueva diana terapéutica o un biomarcador específico para pacientes con linfoma de Burkitt. Sin embargo, es necesario realizar más investigaciones sobre cómo los microARN de BART interactúan con las vías de señalización intrínsecas y contribuyen a la malignidad antes de poder llegar a conclusiones definitivas.

La infección de células B con EBV es latente y el virus no se replica. [ 18 ] Las células B infectadas de forma latente pueden producir proteínas que promueven el crecimiento celular mediante la modificación de las vías de señalización normales. [ 18 ] El EBV promueve el desarrollo de células B malignas a través de proteínas que limitan la apoptosis en células que tenían la translocación c-myc. [ 16 ] La apoptosis es limitada por el EBV a través de varios medios tales como la proteína EBNA-1 , la proteína BHF1, los transcritos EBER , el gen vIL-10, BZLF1 y LMP1 . [ 16 ] Estudios recientes también han demostrado que el ARN no codificante EBER2 del EBV puede aumentar el crecimiento de células de linfoma de Burkitt mediante la regulación positiva de UCHL1, una desubiquitinasa celular. [ 20 ] Se ha descubierto que la malaria causa inestabilidad genómica en el linfoma de Burkitt endémico. [ 21 ] La malaria puede provocar la reactivación del VEB latente y también translocaciones de MYC mediante la activación del receptor tipo Toll 9. [ 16 ] La malaria también promueve la proliferación de células B al alterar la respuesta inmune normal. [ 18 ] El sistema inmunitario ataca antígenos (p. ej., EBNA2 y LMP-1) y elimina la mayoría de las células B infectadas con VEB. [ 16 ] La regulación negativa de los antígenos atacados por el sistema inmunitario conduce al desarrollo de células B persistentes. [ 16 ] Estas células B pueden sufrir mutaciones adicionales (p. ej., translocación de c-myc) que promueven el desarrollo del cáncer. [ 16 ]

Inmunología

Las células del linfoma de Burkitt expresan moléculas HLA de clase I normalmente, así como algunos complejos HLA de clase II; sin embargo, las células T CD4+ no se activan adecuadamente. Las células del linfoma de Burkitt solo expresan EBNA 1, un antígeno poco antigénico asociado al VEB, que puede escapar a la presentación mediada por HLA de clase I y, por lo tanto, evadir la respuesta inmunitaria. EBNA 1 puede presentarse a través de moléculas HLA de clase II; sin embargo, la vía HLA de clase II no puede activar las células T CD4+. [ 22 ]

Diagnóstico

Características de las células B malignas

Imagen de alta potencia de un linfoma de Burkitt con aspecto de "cielo estrellado". Tinción de hematoxilina-eosina.

Las células B normales de un centro germinal poseen genes de cadena pesada y ligera de inmunoglobulina reordenados, y cada célula B aislada posee un reordenamiento único del gen IgH. Dado que el linfoma de Burkitt y otros linfomas de células B son un proceso proliferativo clonal, se supone que todas las células tumorales de un mismo paciente poseen genes IgH idénticos. Al analizar el ADN de las células tumorales mediante electroforesis , se puede demostrar una banda clonal, ya que los genes IgH idénticos se desplazan a la misma posición. Por el contrario, al analizar un ganglio linfático normal o reactivo con la misma técnica, se observa una mancha en lugar de una banda definida. Esta técnica es útil, ya que a veces los procesos reactivos benignos (por ejemplo, la mononucleosis infecciosa) y el linfoma maligno pueden ser difíciles de distinguir.

Microscopía

Linfoma de Burkitt en una biopsia renal

El tumor consiste en láminas de una población monótona (es decir, similar en tamaño y morfología) de células linfoides de tamaño mediano con alta actividad proliferativa y apoptótica . La apariencia de "cielo estrellado" que se observa [ 23 ] a bajo aumento se debe a macrófagos dispersos cargados de cuerpos tingibles (macrófagos que contienen células tumorales apoptóticas muertas). El antiguo término descriptivo de "célula pequeña no hendida" es engañoso. Las células tumorales son en su mayoría de tamaño mediano (es decir, el tamaño de los núcleos tumorales es similar al de los histiocitos o las células endoteliales ). Las "células pequeñas no hendidas" se comparan con las "células grandes no hendidas" de los linfocitos normales del centro germinal . Las células tumorales poseen pequeñas cantidades de citoplasma basófilo con tres o cuatro nucléolos pequeños. El contorno celular suele aparecer cuadrado.

Inmunohistoquímica

Las células tumorales en el linfoma de Burkitt generalmente expresan fuertemente marcadores de diferenciación de células B (CD20, CD22, CD19), así como CD10 y BCL6. Las células tumorales generalmente son negativas para BCL2 y TdT. La alta actividad mitótica del linfoma de Burkitt se confirma por el hecho de que casi el 100 % de las células presentan tinción positiva para Ki67. [ 24 ]

Tratamiento

En general, la primera línea de tratamiento para el linfoma de Burkitt es la quimioterapia . Algunos de estos regímenes son: el protocolo GMALL-B-ALL/NHL2002, el régimen Magrath modificado (R-CODOX-M/IVAC). [ 25 ] COPADM, [ 26 ] hiper-CVAD, [ 27 ] y el régimen CALGB 8811 del Grupo B de Cáncer y Leucemia; [ 27 ] estos pueden asociarse con rituximab. [ 27 ] [ 28 ] En pacientes mayores, el tratamiento puede ser EPOCH con dosis ajustadas con rituximab . [ 29 ]

Los efectos de la quimioterapia, como en todos los cánceres, dependen del momento del diagnóstico. En los cánceres de crecimiento rápido, como el linfoma de Burkitt, la respuesta es más rápida que en los de crecimiento lento. Esta rápida respuesta a la quimioterapia puede ser peligrosa para el paciente, ya que podría producirse un fenómeno llamado " síndrome de lisis tumoral ". Es fundamental un seguimiento estricto del paciente y una hidratación adecuada durante el proceso. Dado que el linfoma de Burkitt tiene una alta propensión a diseminarse al sistema nervioso central (meningitis linfomatosa), se administra quimioterapia intratecal con metotrexato, ARA-C o prednisolona junto con quimioterapia sistémica.

Quimioterapia

Otros tratamientos para el linfoma de Burkitt incluyen la inmunoterapia , los trasplantes de médula ósea , el trasplante de células madre , la cirugía para extirpar el tumor y la radioterapia .

Pronóstico

El linfoma de Burkitt es un cáncer muy agresivo que puede metastatizar rápidamente y diseminarse por todo el cuerpo si no se trata a tiempo. Si el paciente no recibe tratamiento o si este se inicia demasiado tarde, el linfoma de Burkitt puede ser mortal. [ 4 ] El linfoma de Burkitt en niños suele tener un mejor pronóstico que el mismo cáncer en un adulto. [ 31 ] [ 16 ] La tasa de curación general para el linfoma de Burkitt esporádico en los países desarrollados es de aproximadamente el 90 %. [ 5 ]

El linfoma de Burkitt no es común en adultos, pero tiene peores resultados que en niños. [ 5 ] Si el tratamiento con un régimen de quimioterapia inicial de ciclofosfamida , vincristina , prednisolona y/u otros fármacos no produce una remisión o regresión significativa , esto generalmente indica un resultado más grave. [ 16 ] Además, el fracaso del tratamiento inicial y la reaparición del linfoma de Burkitt después de un período de seis meses sirven como un indicador de mal pronóstico. [ 16 ] La utilización adecuada de fármacos terapéuticos durante el tratamiento inicial limita las opciones de tratamiento adicionales después de la reaparición de la enfermedad. [ 16 ] Cabe destacar que, en áreas del mundo donde el tratamiento inicial del linfoma de Burkitt es inadecuado, pueden quedar opciones de tratamiento adicionales para los casos en que la enfermedad reaparece. [ 16 ] Los estudios de laboratorio como la lactato deshidrogenasa (LDH), el recuento de CD4 y otros estudios citogenéticos también son indicadores de pronóstico. [ 16 ] Se han asociado resultados insatisfactorios con una LDH que se encuentra dos veces por encima del límite superior de lo normal. [ 16 ] Específicamente, hay un mal pronóstico asociado con un recuento de CD4 disminuido en la variante de linfoma de Burkitt asociada a inmunodeficiencia. [ 16 ] Las mutaciones genéticas que se extienden más allá de la translocación MYC descrita previamente también pueden servir como indicadores de pronóstico negativo. [ 16 ] Algunos hallazgos genéticos notables que pueden estar asociados con malos resultados incluyen: deleción 13q, ganancia 7q, mutaciones de doble impacto ID3 y CCND3, y mutaciones CN-LOH 18q21. [ 16 ] El pronóstico para el linfoma de Burkitt se puede determinar mejor después de la estadificación utilizando modalidades de imágenes como tomografía por emisión de positrones y tomografía computarizada donde se ha encontrado que la carga tumoral y la invasión del sistema nervioso central indican un mal pronóstico. [ 31 ] [ 16 ]

Epidemiología

Como linfoma no Hodgkin (LNH), el linfoma de Burkitt representa entre el 1 y el 5 % de los casos, y es más común en hombres que en mujeres con una proporción de 3 a 4 a 1. [ 16 ] La variante endémica afecta principalmente a áreas con una mayor prevalencia de malaria y EBV en África y Papúa Nueva Guinea. [ 16 ] [ 32 ] Para niños menores de 18 años de edad de África ecuatorial, la incidencia anual de linfoma de Burkitt es de 4 a 5/100 000. [ 32 ] Además, en África ecuatorial, el 50 % de los tumores que se diagnostican durante la infancia, así como el 90 % de los casos de linfoma, pueden atribuirse al linfoma de Burkitt. ​​[ 32 ] La incidencia máxima para el linfoma de Burkitt endémico es de 4 a 7 años con una edad promedio de 6 años. [ 16 ] [ 32 ] La variante esporádica con una incidencia anual de 2-3/millón se encuentra más comúnmente en América del Norte y Europa, comprendiendo el 1-2% de los linfomas en adultos y el 30-40% de los casos de LNH. [ 16 ] [ 32 ] Esta variante es 3,5 veces más común en hombres que en mujeres y es más frecuente en individuos jóvenes. [ 32 ] La variante esporádica tiene una incidencia máxima a los 11 años de edad en niños, y el diagnóstico suele ocurrir entre los 3 y los 12 años de edad en promedio. [ 16 ] [ 32 ] Para los adultos, 45 años fue la edad media en la que se diagnosticó el linfoma de Burkitt esporádico. [ 16 ] La variante asociada a la inmunodeficiencia afecta predominantemente a la población infectada por el VIH . [ 32 ] Para aquellos en los Estados Unidos y con SIDA , se encontró que la incidencia de esta variante es de 22/100 000 personas-año. [ 16 ] [ 32 ] También existe un mayor riesgo de desarrollar esta variante de linfoma de Burkitt en personas que han recibido un trasplante de órgano después de 4 a 5 años. [ 32 ]

La infección por EBV está asociada con el linfoma de Burkitt. ​​[ 33 ] El EBV se encuentra en prácticamente todos los casos de linfoma de Burkitt endémico. [ 32 ] La variante esporádica del linfoma de Burkitt está asociada con el EBV solo en el 10-20% de los casos. [ 32 ] Aproximadamente el 30% de los casos de linfoma de Burkitt asociados con inmunodeficiencia estaban asociados con el EBV. [ 34 ]

Investigación

Objetivos genéticos

Las alteraciones genéticas únicas promueven la supervivencia celular en el linfoma de Burkitt, a diferencia de otros tipos de linfoma. [ 35 ] Estas mutaciones de los genes TCF3 e ID3 en el linfoma de Burkitt corresponden a una vía de supervivencia celular que podría ser susceptible de terapia dirigida . [ 36 ]

Referencias

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