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Articulo de referencia

Stephen Waxman

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Stephen George Waxman (nacido en 1945) es un neurólogo y neurocientífico estadounidense . [ 1 ] Fue presidente del Departamento de Neurología de la Facultad de Medicina de Yale y jefe de Neurología del Hospital Yale-New Haven desde 1986 hasta 2009. [ 2 ] Desde 2023, es profesor Bridget Flaherty de Neurología, Neurobiología y Farmacología en la Universidad de Yale . [ 1 ] Fundó el Centro de Investigación en Neurociencia y Regeneración de la Universidad de Yale en 1988 y es su director. [ 3 ] Anteriormente ocupó cargos docentes en la Facultad de Medicina de Harvard , el MIT y la Facultad de Medicina de Stanford . [ 2 ] [ 4 ] También es profesor visitante en el University College London . [ 5 ] Es el editor jefe de The Neuroscientist . [ 6 ]

Primeros años y educación

Stephen Waxman nació el 17 de agosto de 1945 y creció en Newark, Nueva Jersey. Su padre era taquígrafo judicial y su madre ama de casa. Waxman recibió su licenciatura de la Universidad de Harvard (1967) y sus títulos de doctorado (1970) y médico (1972) del Albert Einstein College of Medicine . Después de terminar la facultad de medicina y los estudios de posgrado, Waxman se formó como becario postdoctoral en el MIT , becario clínico en la Facultad de Medicina de Harvard y residente en el Boston City Hospital hasta 1975. [ 7 ] Luego formó parte del profesorado de la Facultad de Medicina de Harvard y del MIT antes de ser contratado en 1978, a la edad de 33 años, como profesor de neurología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford y jefe de neurología en el Hospital de la Administración de Veteranos de Palo Alto .

Investigación

Stephen Waxman se interesó por las fibras nerviosas y cómo transmiten mensajes de una célula nerviosa a otra en forma de impulsos nerviosos , mientras realizaba investigaciones en Harvard y el University College de Londres en la década de 1960. En aquel entonces, se asumía que las fibras nerviosas habían evolucionado para transmitir impulsos nerviosos de un extremo a otro con la mayor rapidez posible. Waxman demostró que, en algunas partes del sistema nervioso , las fibras nerviosas funcionan de manera diferente y actúan como "líneas de retardo", transportando información a una velocidad inferior a la máxima. [ 8 ] Esto ocurre, por ejemplo, en los sistemas motores, donde la sincronización es crucial y el momento de llegada de cada impulso nervioso debe ajustarse con precisión a milésimas de segundo. Este trabajo inicial, junto con estudios relacionados en los que Waxman demostró que las fibras nerviosas pueden actuar como filtros, transformando y procesando algunos mensajes en lugar de simplemente transmitirlos, [ 9 ]  lo consolidaron como una figura destacada en la investigación neurocientífica. Uno de los primeros artículos de Waxman se publicó en Nature cuando aún era estudiante de medicina. [ 10 ] 

Tras la facultad de medicina, un doctorado, una pasantía y una residencia en neurología, Waxman centró su atención en las lesiones nerviosas, la esclerosis múltiple y las lesiones de la médula espinal , las enfermedades neurológicas más comunes en adultos jóvenes. Waxman se interesó en cómo se producen las remisiones —la recuperación de funciones previamente perdidas, como la visión o la capacidad de caminar— en pacientes con EM. Durante casi un siglo se había sabido que en la EM existe un daño en la vaina de mielina, que envuelve los axones y los aísla, y se asumía que la pérdida de este aislamiento de mielina era la causa de la alteración en la conducción de los impulsos nerviosos en la EM. Sin embargo, Waxman demostró que la historia es mucho más compleja. En este trabajo, realizado a mediados de la década de 1970, se centró en los canales de sodio , una familia de moléculas proteicas especializadas que comparó con "baterías moleculares" que producen impulsos nerviosos, y demostró que no se encuentran distribuidos uniformemente a lo largo de toda la longitud de las fibras nerviosas, sino que se concentran en pequeños espacios de la mielina. Esto implicaba que partes del axón que carecen de canales de sodio quedan expuestas tras el daño a la mielina, lo que ayuda a explicar por qué las fibras nerviosas en la EM son incapaces de generar impulsos nerviosos. Luego demostró que las fibras nerviosas desmielinizadas recuperan la capacidad de transmitir impulsos nerviosos mediante una notable “remodelación molecular” en la que adquieren canales de sodio adicionales en regiones donde se ha perdido la mielina. [ 11 ]   Por este trabajo, el Dr. Waxman recibió el Premio Dystel, otorgado conjuntamente por la Academia Estadounidense de Neurología y la Sociedad Nacional de Esclerosis Múltiple .

Basándose en su interés por las lesiones nerviosas y su experiencia en los canales de sodio, Waxman realizó una serie de importantes descubrimientos sobre el dolor tras una lesión del sistema nervioso. Fue el primero en demostrar que, tras una lesión nerviosa, las células nerviosas dañadas envían señales de dolor erróneas al cerebro porque activan los genes de los tipos incorrectos de canales de sodio, [ 12 ] un fenómeno que Waxman comparó con “poner pilas tipo D en una radio portátil que necesita pilas AA”. Estos estudios proporcionaron una pista fundamental para comprender el dolor neuropático .

Los siguientes estudios importantes de Waxman, realizados en un momento en que la epidemia de opiáceos causaba muertes en todo el país, impulsaron la búsqueda de nuevos analgésicos no adictivos . Cualquier persona que haya ido al dentista sabe que, tras la inyección local de un medicamento como la novocaína, no hay dolor.   La novocaína , y fármacos similares, actúan bloqueando la actividad de los canales de sodio, impidiendo así la activación de las fibras nerviosas. Sin embargo, estos fármacos no pueden administrarse sistémicamente mediante una pastilla para tratar el dolor, ya que al llegar al corazón y al cerebro, bloquean los canales de sodio en estos órganos, provocando visión doble, problemas de equilibrio, somnolencia o confusión. Fue una época de rápidos descubrimientos que Waxman denominó la «revolución molecular». El descubrimiento de que existían múltiples tipos de canales de sodio codificados por diferentes genes, cada uno con propiedades ligeramente distintas y una distribución diferente en el organismo, planteó la pregunta crucial: «¿Podría haber "canales de sodio periféricos", esenciales para la señalización del dolor en las células nerviosas periféricas, pero no en el cerebro ni en el corazón?». y la sugerencia de que, si estos canales existieran, podría ser posible bloquearlos selectivamente para aliviar el dolor sin efectos secundarios en el corazón o el cerebro. El trabajo de Waxman contribuyó a demostrar que tres canales de sodio periféricos —Nav1.7 , Nav1.8 y Nav1.9— desempeñaban funciones importantes en la señalización del dolor por parte de las neuronas periféricas, y demostró que los tres son actores principales en el dolor. [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]

Como parte de su empeño por comprender estos canales periféricos y los genes que los codifican —a los que denominó «genes del dolor»—, Waxman se propuso la «validación genética». Argumentó que los síndromes de dolor hereditario, aunque muy raros, podrían señalar genes clave relacionados con el dolor y aportar información importante sobre su base molecular. Esta estrategia había permitido el desarrollo de las estatinas una década antes, cuando casos muy raros de familias con hipercolesterolemia hereditaria indicaron el papel de los lípidos en las enfermedades cardíacas. Entre 2004 y 2005, en un avance crucial del laboratorio a los humanos, Waxman combinó la genética molecular , la biología molecular y la biofísica para demostrar que el canal Nav1.7 es un regulador clave del dolor humano. En estos estudios, Waxman demostró que la eritromelalgia hereditaria, también conocida como el «síndrome del hombre en llamas», está causada por mutaciones que provocan la activación inapropiada del canal de sodio Nav1.7 , generando así señales de dolor que se transmiten al cerebro incluso en ausencia de un estímulo doloroso. [ 16 ] Este descubrimiento fue seguido por la demostración, nuevamente por Waxman y su equipo, de que las acumulaciones anormales de Nav1.7 y Nav1.8 , que funcionan en conjunto para producir impulsos nerviosos, conducen a la activación inapropiada de nervios dañados que causa dolor en humanos después de una lesión nerviosa y una amputación traumática de extremidades . [ 17 ]   En colaboración con colegas de la Universidad de Maastricht , Waxman demostró luego que las mutaciones de Nav1.7 y Nav1.8 pueden causar neuropatías periféricas dolorosas relativamente comunes. Estos estudios estuvieron entre los primeros en mostrar la contribución de los canales de sodio al dolor humano. [ 18 ] [ 19 ]

Waxman estaba particularmente orgulloso de un estudio en el que utilizó modelos a nivel atómico para avanzar en la farmacogenómica [ 20 ] en un artículo que fue acompañado por un editorial que afirmaba: “Todavía hay relativamente pocos ejemplos en medicina donde el razonamiento molecular ha sido recompensado con un grado de éxito comparable”. [ 21 ]  Utilizó modelos computacionales para evaluar las formas en que diferentes canales iónicos colaboran como miembros de una sinfonía para modular la comunicación de las neuronas que señalan el dolor. Waxman también estudió por qué algunos individuos parecen tolerar mejor el dolor que otros. Utilizando células madre humanas para modelar enfermedades dolorosas, Waxman identificó varios genes de “resiliencia al dolor”. [ 22 ] Los estudios de Waxman impulsaron una generación de estudios clínicos sobre una nueva clase de medicamentos destinados a aliviar el dolor bloqueando Nav1.7 y Nav1.8 . [ 23 ] [ 24 ]

Premios y distinciones

Waxman ha recibido numerosas distinciones: [ 25 ]

Publicaciones seleccionadas

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Referencias

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