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Sufugolix

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Sufugolix ( DCI Nombre Internacional No Propietario , BAN Nombre Británico Aprobado ) (nombre en clave de desarrollo TAK-013 ) es un antagonista selectivo , no peptídico y de administración oral del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRHR) ( CI50 Concentración inhibitoria media máxima = 0,1 y 0,06 nM para la afinidad y la inhibición in vitro , respectivamente). [ 1 ] Fue desarrollado por Takeda para el tratamiento de la endometriosis y el leiomioma uterino y alcanzó la fase II de ensayos clínicos para ambas indicaciones, pero posteriormente se suspendió. [ 2 ] [ 3 ] Parece haber sido reemplazado por relugolix (TAK-385), que también está siendo desarrollado por Takeda para el tratamiento de estas afecciones y tiene un perfil farmacológico más favorable (que incluye una inhibición reducida del citocromo P450 y una actividad antagonista del GnRHR in vivo mejorada ) en comparación. [ 4 ] 

La administración oral de sufugolix a una dosis de 30  mg/kg a monos cynomolgus machos castrados produjo una supresión casi completa de los niveles de hormona luteinizante . [ 1 ] La duración de la acción fue superior a 24 horas, lo que indica una semivida de eliminación prolongada del fármaco. [ 1 ] Los efectos supresores del sufugolix sobre los niveles de gonadotropinas y hormonas sexuales son rápidamente reversibles al suspender el tratamiento. [ 5 ]

A diferencia de otros antagonistas del GnRHR, se ha demostrado que el sufugolix es un antagonista no competitivo o insuperable/de atrapamiento del GnRHR, en lugar de un antagonista competitivo . [ 6 ] [ 7 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 Sasaki S, Cho N, Nara Y, Harada M, Endo S, Suzuki N, et  al. (enero de 2003). "Descubrimiento de una tieno[2,3-d]pirimidina-2,4-diona con una fracción p-metoxiureidofenilo en la posición 6: un antagonista no peptídico altamente potente y biodisponible por vía oral para el receptor de la hormona liberadora de hormona luteinizante humana". Journal of Medicinal Chemistry . 46 (1): 113– 124. doi : 10.1021/jm020180i . PMID 12502365 . 
  2. ↑ Lanier MC, Feher M, Ashweek NJ, Loweth CJ, Rueter JK, Slee DH, et al. (agosto de 2007). "Selección, síntesis y relación estructura-actividad de tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-dionas como antagonistas del receptor de GnRH humano". Bioorganic & Medicinal Chemistry . 15 (16): 5590– 5603. doi : 10.1016/j.bmc.2007.05.029 . PMID 17561404 .  
  3. ↑ "Sufugolix - Takeda" . AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG. Archivado del original el 4 de marzo de 2016. Consultado el 12 de octubre de 2015 .
  4. ↑ Miwa K, Hitaka T, Imada T, Sasaki S, Yoshimatsu M, Kusaka M, et al. (julio de 2011). "Descubrimiento de 1-{4-[1-(2,6-difluorobencil)-5-[(dimetilamino)metil]-3-(6-metoxipiridazin-3-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoxiurea (TAK-385) como un potente antagonista no peptídico, activo por vía oral, del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina humana". Journal of Medicinal Chemistry . 54 (14): 4998– 5012. doi : 10.1021/jm200216q . PMID 21657270 .  
  5. ↑ Hara T, Araki H, Kusaka M, Harada M, Cho N, Suzuki N, et al. (abril de 2003). "Supresión de un eje hipotálamo-ovárico mediante la administración oral crónica de un nuevo antagonista no peptídico de la hormona liberadora de gonadotropina, TAK-013, en monos cynomolgus" . The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 88 (4): 1697– 1704. doi : 10.1210/jc.2002-021065 . PMID 12679460 .  
  6. ↑ Kohout TA, Xie Q, Reijmers S, Finn KJ, Guo Z, Zhu YF, Struthers RS (agosto de 2007). "El atrapamiento de un ligando no peptídico por los dominios extracelulares del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina produce un antagonismo insuperable". Farmacología molecular . 72 (2): 238– 247. doi : 10.1124/mol.107.035535 . PMID 17409285. S2CID 23980337 .  
  7. ↑ Szkudlinski MW (agosto de 2007). "Desafíos y oportunidades de los ligandos de atrapamiento". Farmacología molecular . 72 (2): 231– 234. doi : 10.1124/mol.107.038208 . PMID 17522183. S2CID 25807899 .  
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